国产与进口精确放疗设备治疗食管癌的临床回顾性比较研究

刘锐锋，张秋宁，王小虎*，罗宏涛，魏世鸿，李 祎，祁 英，李建雄

（1.甘肃省肿瘤医院放疗科，兰州 730050；2.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；3.甘肃省武威肿瘤医院放疗科，甘肃武威 733000；4.解放军总医院放疗科，北京 100853）

0 引言

长期以来，国产加速器存在国内市场占有率低、国内认可度低的问题。近年来，随着我国医疗设备科技水平的逐渐提高，国产放疗设备无论在硬件方面还是软件方面都有了长足发展，特别是国产医用直线加速器（以下简称“国产加速器”）及其治疗计划系统（treatment planning system，TPS），在性能和价格方面都可以与普通进口医用直线加速器（以下简称“进口加速器”）相媲美，而且能够开展各种放疗技术，包括常规放疗技术、X（γ）射线立体定向放疗技术、三维适形放疗（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）技术、调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技术以及图像引导放疗技术，甚至在国产重离子加速器的研发和利用方面，走在了世界的前列。世界范围内，食管癌是第八大常见肿瘤，但在我国，根据《2014中国肿瘤登记年报》的报道，其发病率为25.8/10万，居各类恶性肿瘤第6位；死亡率为19.3/10万，居第4位[1]。我国食管癌的另一个突出特点是农村发病率明显高于城市，且约3/4的患者已经失去手术机会，需要采取以放疗为基础的综合治疗。我国医疗资源相对匮乏，尤其以医用直线加速器为代表的大型医疗设备仍然依赖于进口。大力发展我国自主知识产权的精确放疗设备，降低医疗服务价格，成为医疗装备领域亟待解决的问题之一。基于以上问题，在国家重大专项研究计划“数字诊疗装备研发”专项的支持下，通过比较国产加速器和进口加速器在治疗食管癌方面的疗效异同，以明确国产放疗设备在食管癌治疗中的治疗效果及性价比优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月至2017年10月在国内7家医院[甘肃省肿瘤医院、湖北省肿瘤医院、山东省肿瘤医院、解放军306医院（现为战略支援部队特色医学中心）、北京大学人民医院、火箭军总医院、陆军总医院]采用进口加速器/TPS和9家医院（运城市中心医院、邢台医专第二附属医院、铁岭市中心医院、高唐县人民医院、武威市凉州医院、邯郸市第二医院、南阳市中心医院、梅州市人民医院、甘肃省武威肿瘤医院）采用国产加速器/TPS治疗食管癌的临床病例资料。根据研究计划，课题组（甘肃省肿瘤医院）负责制订研究方案和设计临床病例随访表（case report form，CRF），由项目负责单位（解放军总医院）将病例纳入标准及CRF通过电子邮件发送给各研究参与单位，由各单位研究者将本单位符合入组标准的临床病例资料进行汇总，通过电子邮件发送给甘肃省肿瘤医院。入组标准：卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）＞70 分；原发性食管癌均有组织病理学或细胞学诊断；放疗前通过体检、胃镜、彩超、CT、食管钡餐等检查明确临床分期；临床分期采用中国非手术治疗食管癌的临床分期标准（草案）[2]；不合并其他部位的恶性肿瘤；食管无完全梗阻，尚能进流食或软食；无出血、食管穿孔等影像学征象，无明显胸背部疼痛，无远处转移及内科的严重合并症；早期食管癌合并内科疾病或拒绝手术者。排除标准：恶液质；严重心肺疾病患者；Ⅳ期广泛转移者；食管穿孔前兆者；有胸部放疗史；有其他严重内科疾病。

进口加速器/TPS放疗组（进口组）96例，国产加速器/TPS放疗组（国产组）118例。除X线分型外，2组病例在性别、年龄、病变部位、临床分期、病变长度等临床资料方面具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 研究分组

研究前期，课题组对国内13个省70家不同级别医院的放疗设备进行了调研。调研结果表明，在医用直线加速器方面，国产品牌占有率为43%，进口品牌占有率为57%。国产品牌多集中于新华医疗，占国产品牌加速器的83%；进口品牌多集中于医科达和瓦里安，占进口品牌加速器的88%。考虑到医用直线加速器市场占有率及放疗实施中的质量保证，在研究分组中，国产组采用新华医疗医用直线加速器进行治疗，Fonics Plan、新华医疗、成都奇林、雷泰、北京大恒等国产TPS及部分Elekta、Pinnacle进口TPS进行计划设计。进口组采用医科达、瓦里安和西门子医用直线加速器进行治疗，CMS XIO、Monaco、Oncentra、Pinnacle、Eclipse等TPS进行计划设计。2种患者治疗情况比较见表2。

1.2.2 患者定位

所有患者均采用CT模拟定位，使用体位固定装置，CT扫描范围从环状软骨到腹腔干，层厚5 mm，使用静脉造影剂。IMRT与3D-CRT的定位方法一致。

表1 2组患者一般临床特征比较

表2 2组患者治疗情况比较

1.2.3 靶区勾画及计划设计

处方剂量：95%体积 PTV 45～50 Gy/25～28次；GTV及GTVnd（阴性淋巴结）60～66 Gy/28～30次。剂量计算采用不均匀组织的校正，要求≥95%的PTV体积接受≥95%处方剂量；PTV内≥120%处方剂量的连续体积＜2 cm3，PTV外≥110%处方剂量的连续体积＜1 cm3。

1.2.4 危及器官剂量限制

双肺V20＜30%、V30＜20%，双肺平均剂量（mean lung dose，MLD）＜16 Gy，脊髓最大剂量（Dmax）＜50 Gy或 1 cm3剂量＜45 Gy，心脏V40＜30%，胸腔胃V40＜50%和最大剂量＜60 Gy。

1.3 评价指标

1.3.1 近期疗效评价

近期疗效评价采用万钧等[4]提出的食管癌放疗近期疗效评价标准，主要包括：（1）完全缓解（complete response，CR）：食道造影片上肿瘤完全消失，食管壁柔软。无肿瘤残留。（2）部分缓解（partial response，PR）：食道造影片上肿瘤消退50%以上，但没有完全消退。残留的肿瘤溃疡小于1.5 cm。（3）微效（minor response，MR）：食管造影片上肿瘤明显消退，但不足50%。或者不管肿瘤如何，大溃疡或食管管腔狭窄明显可见。（4）无效（no response，NR）：食管造影片与治疗前无变化。或者不管肿瘤如何，深且大的溃疡或食管的狭窄明显可见。分别于放疗前、放疗30～40 Gy及放疗结束行食管钡餐检查，根据放疗前和放疗结束食管钡餐检查比较，做出近期疗效评价。

1.3.2 毒副反应评价

按照肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性损伤分级标准[5]评估放射性食管炎、放射性肺炎及血液学毒性等。

在南澜沧江地区，构造、岩浆作用的发生都受到特提斯的演化的影响。伴随着火山岩浆的喷溢，深部的大量成矿元素被带到地表附近，形成矿床。早二叠世开始，澜沧江洋壳向东俯冲消减，引起了早三叠世思茅地块和保山地块发生碰撞，至中三叠世进入了碰撞作用的晚期，俯冲的大洋板块在深部发生了拆沉，导致本区的构造机制从挤压变为伸展，在伸展作用下形成了双峰式火山岩。伴随中晚三叠世火山活动，成矿热液沿火山通道上升，并在火山通道或火山碎屑岩中发生矿质初始富积。晚期矿化作用，由于该区域构造运动明显加强，火山喷发产生的火山气体以及英安斑岩的侵入作用使铜矿物质再次富集，从而形成与火山-次火山岩(英安斑岩)相关的铜多金属矿床。

1.3.3 剂量学评价

主要评价PTV和GTV的平均剂量。危及器官受量指标主要包括：脊髓Dmax，心脏V30、V40，双肺V5、V10、V20、V30及 MLD。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件处理数据，计数资料（率）的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验，多组间计量资料采用方差分析，等级资料采用2组有序变量的秩和检验，检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效比较

国产组和进口组比较，客观缓解率分别为82.2%和85.4%，其中CR分别为16.9%和29.1%，PR分别为65.2%和56.2%，MR分别为11.8%和8.3%，NR分别为5.9%和6.3%，2组比较差异无统计学意义（χ2=9.68，P=0.085）；IMRT组和3D-CRT组比较，客观缓解率分别为85.7%和81.3%，其中CR分别为23.2%和21.5%，PR分别为 62.5%和 59.8%，MR分别为9.8%和10.7%，NR分别为4.5%和7.8%，2组比较差异无统计学意义（χ2=6.68，P=0.246）。详见表 3。

表3 患者近期疗效比较 例

2.2 急性放射性毒副反应比较

不同分级的放射性食管炎、放射性肺炎、血液学毒性方面，国产组和进口组比较均无统计学差异，P值分别为0.744、0.475和0.870。详见表4。

表4 2组患者急性放射性毒副反应发生率比较[n(%)]

2.3 剂量学比较

GTVDmean，双肺V5、V10及脊髓Dmax方面，2 组比较存在统计学差异（P＜0.05），进口组低于国产组；心脏V30、V40方面，2组比较有统计学差异，国产组低于进口组（P＜0.05）；PTVDmean，双肺V20、V30、MLD 方面，国产组和进口组比较无统计学差异（P＞0.05）。详见表5。

表5 国产组与进口组在肿瘤靶区及危及器官的剂量分布参数比较

3 讨论

随着恶性肿瘤发病率的逐年递增，有近七成的肿瘤患者需要进行不同程度的放疗[6]，相对于手术治疗，现代化精准放疗具有副作用更小、治疗效果更好、综合成本更低等一系列优势。国产加速器的研制始于20世纪70年代初，经过40余年的发展，国产加速器产业已经基本完善，国产品牌以令人满意的性价比，经受住了市场竞争的严酷考验，目前市场占有率达到50%以上，且呈逐年上升的趋势[7]。目前，生产医用直线加速器的国产品牌主要有新华医疗、北京医疗器械研究所、东软医疗等企业[7]。由于国产加速器硬件精度及其TPS软件功能的限制，国产品牌长期以来均不被看好，目前市场上主要的进口加速器品牌主要有美国瓦里安、瑞典医科达、德国西门子等，不但价格昂贵，日常维修服务费用也比较高，造成临床治疗费用居高不下，加重了国家和患者的医疗负担。

食管癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，严重危害我国人民健康。研究国产精确放疗设备在食管癌中的应用状况，促进国产精确放疗设备在国内的推广应用，符合我国卫生健康大政方针。作为国产加速器的代表，新华医疗在国内首次解决了快速调强放疗系统、同源双能影像引导放疗（image guided radiation therapy，IGRT）系统、蒙卡 TPS、快速调强放疗计划系统、精确放疗剂量验证系统和患者固定定位数字化自动系统的核心技术，且目前能够开展各种精确放疗技术[8]。本研究中，国产组病例均采用新华医疗医用直线加速器及其配套的TPS进行治疗，具有一定的代表性，而进口组均为省级以上医院提供的采用高端进口精确放疗设备治疗的病例。从入组患者的一般临床特征来看，除了X线分型2组存在差异，患者年龄、性别、临床分期、病变部位、病变长度均无统计学差异。既往研究表明[9]，食管癌放疗前X线分型与放疗疗效存在一定相关性，蕈伞型和髓质型明显优于溃疡型、缩窄型及腔内型，但放疗总体疗效又受综合治疗模式及患者一般状况的影响。

在近期疗效方面，国产组和进口组或IMRT与3D-CRT 进行比较，CR、PR、MR、NR 均无统计学差异。目前国内尚无国产和进口放疗设备治疗恶性肿瘤近期或长期疗效方面的比较研究，期待本研究结果能为开展前瞻性对照研究提供一定的参考。3D-CRT和IMRT是目前食管癌精确放疗的2种主要技术，理论上IMRT较3D-CRT具有更好的剂量适形性，特别是胸上段病变，且IMRT能够显著降低脊髓Dmax和MLD，以及双肺＞10 Gy剂量的受照体积[10]。但是IMRT的剂量学优势能否转化为生存获益，相关研究结果并未支持此结论。韩建军等[11]研究结果表明，3DCRT和IMRT临床疗效显著高于常规放疗，但3DCRT和IMRT临床疗效差异无统计学意义。RTOG85-01临床试验首次证明，接受同步放化疗的患者生存时间明显长于单纯放疗患者[12]，此研究奠定了同步放化疗治疗作为局部晚期食管癌的标准治疗手段，此后有许多研究证实了同步放化疗的疗效优势，但尚无研究明确食管癌在3D-CRT、IMRT或IGRT等精确放疗方式方面存在疗效差异[11，13]。以上研究表明，食管癌的近期疗效与设备及放疗技术并无直接相关性。在各级毒副反应发生方面，无论是放射性食管炎、放射性肺炎还是血液学毒性，国产组和进口组比较均未见统计学差异。放疗毒副反应主要受靶区范围、放疗剂量及联合化疗的影响，本研究中，2组在靶区勾画、放疗剂量及联合化疗模式方面无明显统计学差异，这可以解释2组毒副反应未见统计学差异的原因。

对于价格相对昂贵的进口放疗设备，剂量学方面又拥有哪些优势呢？在本文的研究中，GTV平均剂量，双肺V5、V10和脊髓Dmax方面进口组低于国产组，但在心脏V30、V40方面，国产组低于进口组，在双肺V20、V30、MLD方面，国产组和进口组之间无统计学差异。这样的剂量学差异主要还是放疗技术间的差异，虽然3D-CRT与IMRT在2组间并无差异，但IMRT患者比例在进口组高于3D-CRT，这可以解释进口组较国产组具有一定的剂量学优势[14]。对于国产IMRT的剂量学特性鲜有报道，一项关于国产加速器在乳腺癌术后放疗剂量学特征分析的研究表明，国产加速器能够满足早期乳腺癌保乳术后放疗的靶区剂量与危及器官的剂量学要求，并且IMRT靶区剂量分布更加均匀、适形度更好，而3D-CRT组在危及器官低剂量区域中体现出更好的优越性[15]。

面对医疗费用日益上涨的难题，尤以恶性肿瘤患者医疗费用上涨更为显著，针对住院患者的医疗费用研究已是整个社会医疗卫生资源研究的重点之一。食管癌发病率高、预后差，手术和放疗费用高，且需终生随访。如何能在不影响疗效的情况下降低治疗费用、减少医疗成本是医患以及社会共同关注的问题。以放疗为主要治疗手段的局部晚期食管癌，放疗费用是患者总体医疗费用的主要部分，本研究中进口组患者放疗费用及治疗总费用显著高于国产组，平均约高出100%。其主要原因是国产放疗设备主要在市县级医院运行，主要开展以3DCRT为主的放疗，而进口放疗设备多在三级医院，放疗技术以IMRT为主，应用IGRT、容积调强放疗、断层放疗等放疗技术均较为普遍。当然放疗费用受当地物价、地域经济发展水平、不同等级医院、不同加速器型号、加速器后续维护保养费用及不同计划设计的影响，但从成本效益方面分析比较，在相同的近期疗效、毒副反应的效益前提下，国产放疗设备治疗成本显著低于进口放疗设备，国产设备具有更大的经济学优势。对于放射设备而言，其质量控制和质量保证才是放疗安全有效的关键。胡红波等[16]对14家医疗机构的18台医用直线加速器（国产4台、进口14台）的配置和应用质量状况进行全面调查和性能检测，研究结果表明所有加速器初检合格率均较低。究其原因是部分单位缺少质控设备，部分单位从事质控工作的高年资、高学历、实践能力强的物理师极少，个别医院还存在质控工作衔接不畅的问题。笔者建议，不论是国产还是进口设备，各医疗机构均应加强医用直线加速器的质量控制，完善质量控制设备的配备，定期查验设备性能状况，以保证放疗的精确执行。

综上所述，进口精确放疗设备价格昂贵，患者治疗成本较高，较国产精确放疗设备存在一定的剂量学优势，但在局部晚期食管癌的治疗上，并未显示出明显的近期疗效优势，无论是疾病缓解率还是毒副反应方面，国产放疗设备基本可以满足食管癌根治性放疗的需要。因此，作为我国自主知识产权的国产精确放疗设备，有待于进一步攻克技术难题并走向应用高端化，占据我国更多的高端医疗市场，为降低医疗成本、节约更多的卫生资源做出应有的贡献。