对比增强经颅多普勒超声对黄河三角洲地区偏头痛与右向左分流相关性的研究

赵 斌 马文彬 张青青 刘向军 王跃平

滨州医学院附属医院神经内科 滨州 256603

偏头痛是神经科常见的致残性神经血管疾病，该疾病全球患病率较高，特别是女性。在我国，女性偏头痛的患病率为 11.2%～25.0%，位居全球致残性疾病的第 19 位[1]。临床以反复发作的前额及(或)单侧颞叶的中到重度搏动性疼痛为特点，头痛发作时约2/3患者伴发恶心、怕光、眩晕、畏声等，在一定程度上影响了病人的生活和工作。

正常情况下，血液流经肺循环再流入体循环，而右向左分流(right-to-left shunt，RLS)患者的血液从右心直接汇入左心，RLS主要包括卵圆孔闭合不全、法洛四联症、房间隔以及室间隔缺损等，其中卵圆孔未闭最为常见，在RLS疾病中约占95%，RLS在如咳嗽、憋气等情况下，右心房内的一些代谢物质如五羟色胺、微栓子等，随着血液流入脑部，造成偏头痛、脑卒中、眩晕、颅内无症状性腔隙性梗死灶等[2]。由于对比增强多普勒诊断技术具有精准、无痛、安全、可靠等特点，在临床RLS的筛查诊断中应用广泛。目前已有许多关于RLS与偏头痛的研究表明,RLS与偏头痛相关，尤其是较大的RLS与先兆偏头痛关系更为密切。

目前黄河三角洲地区缺乏对比增强经颅多普勒超声(contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD) 对偏头痛与RLS的相关性研究，本研究以中国黄河三角洲地区人群作为研究对象，使用c-TCD作为检测工具，研究偏头痛病人RLS的阳性率及分流量的程度，并进行对比分析，从而填补该地区该数据的空白。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续收集从2017年1月至2018年4月，在滨州医学院附属医院(黄河三角洲区域医疗中心)神经内科就诊的18～60岁的偏头痛患者，根据第三版国际头痛协会国际偏头痛分类试行版(ICHD-IIIβ)诊断标准[3]， 共纳入偏头痛病人216例，并根据患者有无视觉先兆，将入组患者分为先兆偏头痛组64人，无先兆偏头痛组152人，将健康的123名正常人作为正常对照组，所有入组的受试者分别行经颅多普勒超声、颈部血管彩超、头部MRI检查，排除颅内外血管明显狭窄、脑血管畸形、颅内肿瘤、多发性硬化等疾病，并排除颞窗不好者、缺乏肘静脉通道者、不能执行valsalva动作者、有严重心肺疾病者，参与研究的全体人员都填写过问卷调查并对所有研究内容表示明确。

1.2 c-TCD的应用 所有研究对象均行c-TCD检查，采用设备为德立凯公司EMS-9PB经颅多普勒超声诊断仪，操作流程：(1)研究对象取仰卧位，用2 Hz探头监测左侧大脑中动脉，设置为双深度，选取深度在 48 ～ 52 /60 ～ 64 mm (取样容积10， 深度差12) 。(2)首先在研究对象的肘静脉注入置留针，然后将三通管接入，随后各接入量程为10 mL的无菌注射器。其中一支内含9 mL 0.9%氯化钠溶液、1 mL无菌空气、1滴病人血液，使注射器之间反复推入10余次，将氯化钠溶液、无菌空气和血液混均，形成激活的生理盐水[4]。(3)第1次在研究对象平静呼吸状态(静息状态)下进行，将激活盐水迅速经肘静脉“弹丸式”团注，第2和第3次在患者做Valsalva动作状态下进行，在上述混合物进入人体25 s内使用TCD对血流信号进行检测，随后每隔2 min检测一次，并做好记录。Valsalva动作：受试人员在研究员的教学下掌握Valsalva动作(深呼吸后憋气10 S，然后再吐气，提高胸腔负压)，在激活盐水进入人体后5 s进行Valsalva活动[4]，在进行Valsalva活动时开始计时，注意0～25 s期间有无微泡信号(microbubble，MB)出现及其数量。TCD机器上大脑中动脉血流趋势曲线收缩期流速降低是评判Valsalva动作的执行效力的标准[5]。将处于安静时的情况与Valsalva活动后的情况进行记录，在0～25 s期间测得的MB最大值作为RLS分流量大小的评判标准[4，6]。

1.3 c-TCD的诊断 所有研究对象的RLS的诊断及分级均有两名TCD医师在事先不知道研究对象分组情况下共同评判，如静息状态为阴性，行Valsalva动作后出现MB，为潜在型RLS，静息状态下即出现MB，则为固有性RLS。根据监测到MB数量将RLS分为5级：阴性为0级；1≤MBs≤10为I级；1025(可以分辨出单个MB)为Ⅲ级；雨帘型(难以分辨出单个MB)为Ⅳ级。数据表明，Ⅰ级的含义是RLS小量，Ⅱ级的含义是RLS中等大小，Ⅲ级、Ⅳ级的含义是RLS较大[7]。

1.4 统计学分析 借助SPSS 17.0数据分析软件对结果进行处理分析，计量资料进行t检验分析，计数资料进行χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 偏头痛组与正常对照组研究对象组成特点 本研究的样本数量有343个，偏头痛实验组有216个，男性52例，女性164例，平均年龄(33.28±15.72)，其中先兆偏头痛64例，无先兆偏头痛152例。正常对照组127例，男性40例，女性87例，平均年龄(34.62±11.74)岁。(表1)

表1 研究人群的人口统计学特征

注:a为卡方检验的P值；b为t检验的P值。

2.2 偏头痛组与正常对照组RLS各级分流所占的比例 偏头痛患者RLS阳性率为47.2%(102/216),其中，Ⅰ级分流者51例(23.6% ) ，Ⅱ 级分流者8例(3.7%)，III级分流者20例(9.2% ) ，IV级分流者23例(10.6%)；正常对照组RLS阳性率为22.8%(29/127),其中，Ⅰ级分流者23例(18.1% ) ，Ⅱ 级分流者4例(3.1%)，III级分流者2例(2.3% ) ，IV级分流者0例(0%)。

2.3 偏头痛组与正常对照组的比较 偏头痛组RLS阳性率显著高于正常组(47.2% vs 22.8%，χ2=20.15，P<0.001)(表2)。偏头痛试验组测得的大量RLS明显比对照组高(19.8% vs 2.3%，χ2=23.58，P<0.001)，二者测得的中、低量分流率比较(3.7% vs 3.1%，χ2=0.07，P=0.78>0.05；23.6% vs 18.6%，χ2=1.43，P=0.23>0.05)，差异无统计学差异。(表3)

表2 实验组与对照组的RLS阳性率/n (%)

注：*为卡方检验的P值。

表3 实验组与对照组的RLS分流量

注：*为卡方检验的P值。

3 讨论

RLS是动脉与静脉系统之间的异常通道，其主要原因是卵圆孔闭合不全引起的。卵圆孔是胎儿在母体内实现血液循环的必要途径，出生后的婴儿有成熟的肺循环系统，此时卵圆孔关闭，但仍有25%～30%的成人原发隔未完全覆盖在继发隔上导致裂隙产生，称为卵圆孔未闭，因此正常人中也存在较高比率的RLS。目前国内外对健康人体内的RLS存在率报道结果不一，Ailanr等[8]报道，有27.3%左右的健康人群具有卵圆孔闭合不全的现象，而我国吉大一院最新一项全国性多中心研究应用c-TCD检测到正常人中有29.4%存在RLS[9]，我们的研究检测到正常人群RLS的阳性率约为22.8%，与先前研究相比比率偏低，可能与地域原因及样本量较小有关。

RLS影响偏头痛的报道是在1998年由Del Sette 等[10]第一次提出，接着涌现出许多相关的研究，然而二者之间的关系还需要进一步的验证。部分专家提出RLS可能对偏头痛尤其是先兆偏头痛具有一定的影响，Schwedt TJ等[11]的报道表明RLS和偏头痛的发生具非常密切的关系，数据显示偏头痛病人存在RLS问题的人数是没有RLS人数的5倍左右(OR=5.13 ，95%CI：4.67-5.59)。王思博等[9]在2017年的研究也发现先兆偏头痛患者RLS的阳性率高达63.8%，而正常人群仅为29.4%。然而还有部分研究结果不支持这种观点，如NOMAS 等[12]研究发现普通人群与偏头痛患者的RLS患病率相近。目前黄河三角洲地区的该项研究存在空缺，本研究填补了该空白，并且研究结果提示，偏头痛组RLS的阳性率为47.2%，显著高于健康人群( 22.8% ) ，再次证实了偏头痛与RLS有关。

本研究还发现，偏头痛组大量分流的比率明显高于正常对照组，差异有统计学意义，而小量分流的RLS在偏头痛组及正常组的比率相近，差别无统计学意义，这与Anzola[13]及王思博[9]等的研究结论相同，这表明大量分流的RLS可能与偏头痛有关。因此，在对伴有大量RLS的偏头痛重症者采取卵圆孔闭合疗法有助于病情的控制。除此之外，本研究还发现在偏头痛组及正常组中固有型及潜在型RLS阳性率均无差异，这提示偏头痛可能与RLS的分流类型无关。

目前偏头痛的发病机制尚不明确，而本研究得出的结果表明，偏头痛的发生可能与RLS存在联系。RLS引起偏头痛症状的治病机理可能为：(1)RLS造成微栓子以及高浓度代谢产物如五羟色胺(5-HT)等不经肺循环而最终进入中枢神经系统，引起三叉神经系统紊乱、血脑屏障功能失调、脑部组织功能紊乱等，从而导致偏头痛的发生[14]；(2)一定的情况下，由卵圆孔未闭引起的RLS会造成短暂性的低氧血症，从而引起脑组织微血栓形成，使得偏头痛发作更容易在该类患者中出现[15]。

本研究虽然证实了RLS与偏头痛具有相关性，但是仍有一定的局限性，因样本量较小，未将先兆性偏头痛及无先兆性偏头痛患者进行分组研究，进行更深层次的探讨。在以后的工作中我们将继续增加样本的收集，进行进一步的观察及证实，并加强与心脏外科的合作，筛选出存在大流量RLS的严重偏头痛患者进行卵圆孔未闭封堵术，进一步观察患者预后及转归，为证实RLS与偏头痛的关系提供更多证据。