剂量体积联合等效均匀剂量优化在肝癌调强放疗中的应用*

邓烨，付庆国，杨海明，梁世雄，杨超凤

放射治疗是肝癌综合治疗手段中的一种。大面积放射治疗会造成放射性肝损伤的不良后果[1-2]，减少正常肝脏组织照射剂量和照射体积可以降低放射性肝损伤[3]。有文献报道，在鼻咽癌、肺癌、直肠癌、肺癌等部位的调强放疗计划目标函数中，危及器官限制条件采用等效均匀剂量(equivalent uniform dose，EUD)生物优化比剂量-体积(dose volume, DV)物理优化得到的计划，在危及器官(organ at risk,OAR)受量上降低显著[4-7]。本研究尝试对原发性肝癌调强放疗计划进行剂量体积联合等效均匀剂量的优化(DV+EUD)同DV优化进行剂量学比较，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选择2016年5月至2017年12月期间在我院接受治疗的20例原发性肝癌患者为研究对象,其中男性13例，女性7例；年龄38～79岁，平均年龄(45.0±4.3)岁。所有患者均经组织学或细胞学证实，无远处转移， Child-Pugh 肝功能分级为A级，无放射治疗禁忌证。

1.2 CT模拟定位及靶区的勾画

采用负压真空垫固定患者体位，固定体位时患者取仰卧位，双手上举置于前额，定位前训练患者平静呼吸或使用腹带控制呼吸幅度，在患者体表与体模上标记出定位标记。采用通用公司四排80cm大孔径CT模拟定位机进行增强CT定位扫描，扫描层厚为5mm，扫描范围自第八胸椎上缘至右肾下极水平。扫描图像经dicom网络传至Pinnacle9.10治疗计划系统(treatment planning system,TPS)，勾画影像所见大体肝脏肿瘤区为GTV，CTV为GTV外放5～8mm，PTV为CTV 基础上外放5～10mm 。靶区处方剂量定义95%PTV所接受的最低剂量。常规勾画肾脏、胃、小肠、脊髓及正常肝(肝减去CTV)等危及器官。

1.3 EUD定义

EUD用于评价某一解剖结构受到不均匀剂量照射的生物学效应[8]。对于受到不均匀剂量照射的解剖结构，其产生放射生物学效应可与某个均匀剂量分布等效，该均匀剂量称为不均匀剂量分布的EUD。 EUD值可按如下公式进行计算[9]：

该式适用于肿瘤和正常组织，其中N为肿瘤靶区或正常组织内总的体元个数，di 是第i个体素的剂量，体现了靶区和0AR的剂量-体积效应，其取值在-∞～+∞之 间。对于肿瘤来说，参数a总是取负值，a值越小，EUD值受剂量冷点的影响越大，越能避免靶区内剂量冷点的出现。而对正常组织来说，a总是取正值，常可以减少剂量热点的出现。

1.4 放疗计划设计及计划评估

每例患者设计两个放疗计划，放疗计划一是纯物理优化计划，采用剂量和剂量-体积物理约束限制来优化计划，即为DV优化计划(DV_plan)，约束条件包括最大剂量、最大剂量体积，最小剂量，最小剂量体积和均匀剂量，危及器官受量限制是正常肝(减掉CTV后的肝组织)V20≤45%、V30≤30%、脊髓 Dmax≤45Gy，小肠 Dmax≤50Gy或≤53Gy(当CTV靠近小肠时)，胃 Dmax≤50Gy，双肾脏体积V20≤20%[Vx表示感兴趣区(region of interest,ROI)接受x Gy剂量的相对体积]；靶区剂量要求至少95%的PTV达到50Gy，5%的靶区体积不超过55Gy，优化计划在满足以上剂量学要求下尽量去降低正常肝受照剂量。放疗计划二是DV联合EUD优化的计划(DV+EUD_plan)，其优化限制是保持与DV优化计划中物理条件一致，并在此基础上增加等效均匀剂量的限制条件。OAR加上最大等效均匀剂量(Max EUD)的约束条件, Max EUD限制值取DV计划中算得的EUD值减1～5Gy，a取1，权重在2～5。靶区(PTV)加上最小等效均匀剂量(Min Max)的约束条件，Min EUD限制值取DV计划中算得的EUD值，a取-5，权重在2～10。两组计划均采用6MV-X线4～5个治疗野固定照射，准直器和治疗床角度均为0度，总剂量50Gy，每次2Gy。射野方向是根据患者靶区形状且考虑尽可能减少正常肝组织照射来做调整。计划的子野数目平均小于或等于7个、子野面积大于或等于10cm2，子野照射机器跳数大于或等于10MU。

评价靶区剂量参数：D2、D98、D95(Dx表示x%体积所接受的剂量)、适形指数(conformality index，CI)、均匀性指数(heterogeneity index，HI)。CI=(PTV95%/PTV)×(PTV95%/V95%)[10]，其中PTV95%为95%处方剂量包绕的PTV体积，PTV为靶区PTV的总体积，V95%为95%处方剂量包饶的总体积, CI值越接近1表示靶区的适行性越好； HI=(D2%-D98%)/D50%[11]，其中Dx%表示小于等于x%PTV体积所接受的剂量,HI值越接近0表示剂量分布越均匀。评价各危及器官的剂量参数：肝V10、V20、V30、V40和V50、双肾V20、脊髓、胃和小肠最大剂量(Dmax)，及各危及器官的平均剂量(Dmean)。

1．5 统计学处理

2 结 果

患者两种优化方式下冠状面的等剂量线分布图如图1所示。在两个计划中，PTV剂量分布相似，均满足临床剂量要求。与物理计划相比，加上EUD的优化方法未改变靶区剂量，但使得低剂量范围减小。20Gy等剂量线覆盖正常肝的范围减少明显。图2显示该患者两种优化方式下靶区和危及器官的DVH曲线。从图中可以看出，两个计划DVH曲线近似重叠；加上EUD优化方法使正常肝从物理优化的45%降低到41%，V10从80%降低到71%，小肠 V20从26%降低到23%，V10从45%降低到40%,其他危及器官(包括肾、脊髓)的受量体积也相应降低。加上EUD的优化方式使得危及器官的DVH曲线整体向左移。

图1 肝癌患者剂量-体积分布图

Figure 1. Dose-Volume Distribution of Patients with Hepatocellular Carcinoma

PanelashowsaDV-optimizeddosedistribution.Panelbshowsa(DV+EUD)-optimizeddosedistributioninwhichthepurpledoselineindicates55Gy,thegreenindicates50Gy,theyellowindicates47.5Gy,thelightblueindicates45Gy,thelightyellowindicates40Gy,thedarkgreenindicates30Gy,andtheblueindicates20Gy.

图2 肝癌患者剂量体积直方图

Figure 2. Dose Volume Histogram of Patients with Hepatocellular Carcinoma

ThedottedlineindicatestheDV-basedoptimization.Thesolidlineindicatesthe(DV+EUD)-basedoptimization.

表1、2列出了两种优化方法的靶区和危及器官的剂量体积统计数据。两种优化方法的靶区剂量D98、D2和D95，及靶区CI和HI均无差别(P>0.05)。加上EUD优化后正常肝V10、V20、V30、V40及肾和胃的Dmean均明显减少(P<0.05)，肝V50与肾V20减少不明显(P>0.05)，胃和脊髓的Dmax及脊髓的Dmean无差别。物理优化联合EUD优化对危及器官的保护要好于单纯的物理优化。

ParameterDVDV+EUDPD2%(Gy)54.15±1.6554.36±1.150.474D98%(Gy)48.94±0.7548.86±0.710.158D95%(Gy)50.09±0.0950.04±0.200.414CI0.862±0.0230.873±0.0280.136HI0.101±0.0220.104±0.0250.302

DV: dose volume; EUD: equivalent uniform dose; CI: conformality index; HI: heterogeneity index.

OARParameterDVDV+EUD PNormalliverV10(%)67.38±15.0761.88±14.720.045V20(%)42.73±11.4239.59±10.710.014V30(%)26.12±11.1724.25±9.870.002V40(%)15.95±7.5414.90±6.830.003V50(%)5.34±4.174.85±4.000.165Dmean(Gy)19.62±2.5718.26±2.360.008KidneyV20(%)12.05±12.4910.27±9.960.220Dmean(Gy)9.86±1.378.40±1.320.036Small intestineDmax (Gy)46.82±1.2546.43±1.570.218Dmean(Gy)11.29±3.4210.16±3.170.015StomachDmax(Gy)41.91±17.9041.64±18.010.304Dmean(Gy)15.30±8.5013.43±7.920.041Spinal cordDmax(Gy)30.11±6.6630.21±7.780.896Dmean(Gy)11.51±5.0011.57±5.230.897

OAR: organs at risk; DV: dose volume; EUD: equivalent uniform dose.

3 讨 论

放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的发生是制约肝癌放疗的原因之一，出现 RILD的患者治疗难于继续，多数会因肝功能衰竭而死亡[2, 12-13]。有文献报道[14-15]，与3D CRT相比IMRT放疗靶区剂量适形度更好，且正常肝受照剂量减少，建议在靶区剂量达不到要求时可考虑IMRT技术。IMRT可以提高肝内肿瘤10Gy的剂量而不引起放疗副反应的增加[16]。Thomas等[17]研究发现，对于PTV与器官重叠和不重叠的情况，IMRT均能提高整个PTV的EUD值，PTV与器官重叠时使用多个非共面治疗野，以及当肝脏毒性是剂量限制因素时选择射野跨肝路径最短，常可获得较高的gEUD值。本研究评价了原发性肝癌调强放疗DV联合 EUD优化与单纯DV优化的统计剂量，结果表明两种优化方式靶区均能达到处方剂量要求，而DV+EDU优化方式使正常肝的低剂量区域明显减小(P<0.05)，同时，肾脏、胃、小肠等平均剂量也减低明显(P<0.05)。临床中证实肝脏对放射线非常敏感，尤其是有肝硬化或受慢性病毒感染的肝脏，因而在肝癌放疗中，减少正常肝脏组织受照的平均剂量很有必要。本研究中胃、小肠和脊髓的最大剂量没有明显的差异(P>0.05)，但联合EUD优化计划在DVH数值分布上危及器官受照量整体向左移，断层剂量分布上也略好。庞浩文等[18]将剂量体积联合等效均匀剂量优化方式应用到鼻咽癌调强放疗危及器官的优化中，得到危及器官平均剂量低于常规DV优化(均P<0.001)。胡邦等[19]研究发现，在保证靶区和其它危及器官照射剂量不变的情况下，EUD优化对早期患者(T1/T2)颞叶的保护比物理优化更加具优势，但对晚期患者(T3/T4)没有明显优势，EUD优化降低了鼻咽癌早期患者颞叶放疗并发症的发生及保证患者生存质量。

基于EUD优化相比DV优化还有提高计划优化效率的优势[20]，这是因为调强计划采用物理优化时参数的设置是按照临床要求的剂量目标来确定的，只是针对ROI剂量曲线上某个点或者一些点进行必要优化，对于没有设定的点剂量或剂量体积，系统不会优化[21]，因此放射物理师在进行计划设计时，需要对某个器官使用多个物理条件来限制所受的剂量并多次调试计划，才能找到一个满足临床要求的计划。由于经验上的差异，不同计划物理师在优化参数和优化权重方面的设置和选择上存在不确定性，这不仅影响工作效率且使得到的计划结果和临床要求存在差距。基于EUD的优化对象是构成目标的所有体素，即DVH曲线上的每一点都在其优化范围，在剂量条件满足参数设定的情况下，系统仍然会继续优化直至找到更好的解。DV联合EUD优化的放疗计划弥补了单纯的DV物理优化不能兼顾全局的缺点，同时最大限度地降低了与靶区重叠区域的危及器官所受的剂量[6, 18]。

综上所述，肝癌患者的调强放射治疗采用DV联合EUD优化和传统的DV优化相比靶区有相近的剂量分布，但OAR受照剂量明显降低，联合EUD优化能更好地保护正常组织，为肿瘤靶区加量提高肿瘤控制率赢得了空间。当然，本研究也存在不足之处，所取的患者数有限，对等效均匀剂量优化参数设置经验不足，不同放疗计划长期的治疗效果和正常肝放射损伤及其他不良反应等仍有待进一步评估，这些将是接下来的工作方向。

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