性别差异对腰-硬联合麻醉期间右美托咪定镇静作用的影响*

何文胜， 胡 远， 陈 亮， 张 军， 范高飞

(安徽医科大学附属合肥医院 合肥市第二人民医院 麻醉科， 安徽 合肥 230011)

在椎管内麻醉期间，患者处于相对清醒状态，容易产生精神紧张和焦虑，这种情绪可能会诱发或加重其心脑血管疾病。Mitchell[1]报道，超过80%的病人存在术前焦虑这在全麻患者和女性患者更为多见。咪达唑仑、丙泊酚、可乐定和右美托咪定是椎管内麻醉期间的镇静药物[2-4]，右美托咪定是一种高选择性a2肾上腺素受体激动剂，具有独特的镇静、镇痛、抗焦虑和维持血流动力学稳定的作用，由于快速分布、延长脊髓麻醉时间和良好的术后镇痛等特性，且无明显的呼吸抑制[5]，已成为区域麻醉期间安全且有效的镇静药物[6-7]。丙泊酚、瑞芬太尼和罗库溴铵在应用时的药代动力学和(或)药效动力学存在性别差异，但尚未见右美托咪定对不同性别患者镇静作用。本研究探讨腰-硬联合麻醉期间静脉输注右美托咪定镇静作用的影响因素，为患者椎管内麻醉期间静脉输注右美托咪定镇静作用提供临床用药参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择腰-硬联合麻醉下行下肢骨折手术患者60例，18～60岁，体质量指数(BMI)为18～26 kg/m2,美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：心血管、呼吸、内分泌系统疾病患者，肝肾功能异常、药物酒精依赖史患者，听力、智力，交流障碍者，腰-硬联合神经阻滞禁忌症、腰-硬联合麻醉效果不佳及手术时间<1 h的患者。入组患者分为男性组和女性组，两组患者的年龄、ASA 分级、身高体重、BMI等一般情况比较差异无统计学意义，本研究获得本院伦理委员会批准，均与患者签署知情同意书。

1.2 方法

术前1 d时采用阿姆斯特丹焦虑量表(amsterdam anxiety scale，APAIS)评估全部患者的术前焦虑程度。患者手术当天不使用术前用药并常规禁食。入室后开放外周静脉并预先输注温乳酸钠林格液15 mL/kg，常规监测心率(HR)、血压(BP)和血氧饱和度(SpO2)。使用Narcotrend镇静深度监护仪连续监测患者的Narcotrend 指数(NI)。右美托咪定(生产批号16082732，江苏恒瑞医药股份有限公司)用生理盐水稀释至4 mg/L。侧卧位选择L3～4椎间隙为穿刺点行腰-硬联合麻醉，鞘内注入2 mL 0.75%左旋布比卡因，硬膜外导管头端置入4 cm后将患者摆放至仰卧位。当感觉神经阻滞达最高平面时，使用Bromage评分评估运动神经阻滞的程度(0级=无运动神经阻滞，1级=不能抬腿，2级=不能弯曲膝部，3级=不能弯曲踝关节)。鞘内注射药物10 min后，所有患者通过输注泵静脉输注右美托咪定，负荷剂量1 μg/kg持续15 min，并按0.5 μg/(kg·h)持续泵注至手术结束。在此过程中，患者有呼吸抑制时辅助面罩通气，维持收缩压在90 mmHg和160 mmHg之间，控制HR在50至100次/min，术中输液6 mL/(kg·h)。手术结束后入PACU观察至脑电双频指数(BIS)值>80和警觉/镇静评分(OAA/S)>4分送回病房，OAA/S评分标准：对正常语调的呼名反应迅速计5分，对正常语调的呼名反应冷淡计4分，对大声或反复呼名有反应计3分，对轻度的摇推肩膀或头部有反应计2分，对轻度推摇无反应计1分，对挤捏斜方肌无反应计0分。

1.3 观察指标

记录全部患者术前1 d的APAIS评分。观察并记录所有患者入室后5 min(T0)、输注右美托咪定后10 min(T1)、20 min(T2)、30 min(T3)及60 min (T4)时的HR、BP、SpO2、NI及相应时间点的OAA/S评分；记录术中高血压、低血压和心动过缓的发生情况，记录OAA/S达3分所需时间。OAA/S评分均由同一对所用药液不知情者完成，OAA/S评分≤2分判断为意识消失。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 APAIS评分、阻滞平面及手术时间

两组患者阻滞平面、手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而男性组患者APAIS评分低于女性组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同性别患者APAIS评分、阻滞平面及手术时间的比较Tab.1 Comparison of APAIS score, block level and operation time between male and female patients

2.2 APAIS评分、OAA/S评分相关性

男性组OAA/S评分达3分时间为(12.6±1.8)min，低于女性组(14.1±1.9)min，差异有统计学意义(t=-3.129，P<0.05)。两组患者OAA/S评分达3分所需时间和APAIS评分符合线性相关(r=0.537，P<0.01)，见图1。

图1 不同性别患者APAIS评分与OAA/S评分达3分所需时间的相关性Fig.1 The correlation between APAIS score and the time required for OAA/S score to reach 3 in male and female patients

2.3 不同时点HR、SBP、NI和OAA/S的比较

两组患者HR在T0～T1下降最明显，且T1时HR低于其他时间点HR(P<0.05)，男性组患者T1的NI、OAA/S评分低于女性组(P<0.05)，男性组患者T2的NI和OAA/S评分高于女性组，差异有统计学意义(P<0.05)，表2。

2.4 发生率

男性右美组心动过缓的发生率为36.7%，高于女性右美组的心动过缓发生率13.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

椎管内麻醉期间，患者处于相对清醒状态，易精神紧张、焦虑，对手术过程存在不同程度的记忆，术后可能造成不良的心理影响。适度镇静能够缓解患者的紧张和焦虑，减少不良刺激，降低交感神经张力，减少氧耗，同时能够消除或减轻患者的疼痛及躯体的不适感，避免造成不良的心理影响以及提高患者的满意度。咪达唑仑、丙泊酚、可乐定和右美托咪定被用作椎管内麻醉期间的镇静药物[2-4]。

与其他镇静药不同，右美托咪定作用于蓝斑核a2受体，负反馈调节去甲肾上腺素释放，诱导似于自然睡眠镇静，并且模仿睡眠剥夺后的深度恢复睡眠[8]。本研究发现T1时男性组患者NI、OAA/S评分低于女性组；T2时男性组患者NI、OAA/S评分高于女性组。这一结果提示在腰-硬联合麻醉期间，男性患者对静脉输注右美托咪定镇静作用起始阶段的敏感性强于女性患者。推测出现这一结果可能的原因是男性和女性蓝斑核中去甲肾上腺素水平不同，且女性高于男性。动物和人体试验均报道了，蓝斑核尺寸存在性别差异，且雌(女)性蓝斑核比雄(男)性含有更多的神经元，这可能会增加雌(女)性产生和释放去甲肾上腺素能力[9]。此外，研究表明，卵巢激素调节蓝斑核靶区去甲肾上腺素水平。一项动物实验报道，当卵巢激素水平较高时，大鼠发情周期下丘脑去甲肾上腺素水平变化，使得去甲肾上腺素在发情前期阶段增加[10]。本研究发现，女性患者APSAI评分高于男性(13.0±1.9 vs 15.7±2.4，P<0.05)。相比较男性患者来说，女性患者情绪不稳定，自控能力弱，更易因害怕麻醉而造成术前精神紧张和焦虑[11]。同时，过度的紧张和焦虑降低麻醉的耐受。林振华等人研究报道，对于存在术前焦虑患者使用右美托咪定术中镇静时应酌情增加剂量[12]。本研究发现，在持续泵注右美托咪定过程中，两者患者最终达到同一最大镇静深度。此外，右美托咪定镇静的另一个重要特征是患者保持易唤醒状态，再结合其无明显的呼吸抑制，右美托咪定已成为许多手术和操作中有意义的替代镇静药物。

表2 不同性别患者不同时间点HR、SBP、NI和OAA/S的比较Tab.2 Comparison of HR, SBP, NI and OAA/S in male and female patients at different time points

(1)与T0比较，P<0.05；(2)与T1比较，P<0.05；(3)与T2比较，P<0.05；(4)与T3比较，P<0.05

右美托咪定对心血管方面的主要副反应包括心动过缓和低血压。本研究发现，T0～T1时两组患者HR下降，T1时HR达最低值，而两者患者SBP组间比较以及组内比较差异无统计学意义。随着右美托咪定泵入，镇静程度的不断加深，HR和BP逐渐下降[13]。研究报道,右美托咪定具有双向血流动力学效应。最初，右美托咪定作用于外周血管a2B受体，导致血管收缩，引起短暂性血压升高和心动过缓，然后逐渐作用于突触前a2受体,减少去甲肾上腺素的释放，并抑制交感神经活性，降低血压和心率[14-15]。这也恰当的解释了本研究两组患者T1时HR降低而SBP无明显变化。这一研究结果与Douk-Keun等[13]的研究相似。据报道，在使用负荷剂量后右美托咪定的低血压发生率上升。然而，很少有作者建议省略负荷剂量。本研究使用负荷量和维持量，然而并没有观察到低血压现象。这可能是由于入选病例均为ASA分级I或II患者。这一发现与Yektas等[16]和Shah等[17]研究类似。

对中青年患者来说(18～60岁)，年龄并不影响腰麻期间右美托咪定镇静的敏感性[18]。本研究所选病例均为中青年患者(18～60岁)，排除了老年患者。尽管多项药代动力学研究表明，年龄并不明显的影响右美托咪定的药代动力学特性[19-20]。然而，在老年人中，右美托咪定的镇静作用似乎更明显。有研究发现，与年轻患者(45～64岁)相比，老年患者(年龄65～78岁)需要较低剂量的右美托咪定提供适度的镇静作用6。另一项研究发现，分别输注0.5 μg/kg和1.0 μg/kg右美托咪定，46%～60% 老年患者(年龄>60岁)发生过度镇静[21]。临床上，推荐右美托咪定的负荷剂剂量为0.5～1.0 μg/kg，持续10 min，维持剂量为0.2～0.7 μg(kg·min)[22]。研究报道，相比较输注0.5 μg/kg右美托咪定，静脉输注1.0 μg/kg右美托咪定10 min可达到更高的镇静评分，无氧饱和度降低，并且在延长脊髓麻醉持续时间方面也更有效[23-24]。基于这些结果，本研究将右美托咪定的负荷剂量设定为1.0 μg/kg，维持剂量为0.5 μg/(kg·h)。

本研究存在着不足：选取的是腰-硬联合麻醉下下肢骨折患者，尽管患者生理和手术条件相对于其他手术患者更接近于健康自愿者，但腰-硬联合麻醉本身会产生镇静作用，且镇静深度与麻醉平面呈正相关。本研究将麻醉平面控制在T5～S5左右，尽量减少对NI测定和OAA/S评分造成影响。另外右美托咪定有一定的镇痛作用，可能也会给NI造成一定的飘移。但本研究在实际临床应用中进行研究的，因此对临床应用右美托定镇静有一定的指导意义。

综上所述，中青年患者腰-硬联合麻醉期间静脉输注右美托咪定镇静作用起效阶段可能存在性别差异，且术前焦虑可能是一个重要影响因素。男性患者静脉输注右美托咪定镇静作用起效阶时间短于女性患者，但两组患者最大镇静深度无明显区别。