应用还原型谷胱甘肽预防处理接受TACE治疗的中晚期原发性肝癌患者对肝功能的影响

赵晓光，史玉洁

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）作为肝脏常见的恶性实体瘤之一，其发病率位居男性癌症的第二位[1]。因肝癌发病隐匿，早期无明显临床症状，故确诊肝癌时多已为中晚期，错过了最佳的治疗时机，预后差[2]。目前，经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 作为治疗PLC的常规手段，已广泛应用于临床，但其可能导致肝功能损伤[3]。研究[4，5]表明，给予接受TACE治疗的中晚期PLC患者还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）治疗，有明显的护肝作用，可使血清肝酶水平保持正常。我们回顾性分析了应用GSH预防处理接受TACE治疗的中晚期PLC患者的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年2月～2014年7月于我院肝脏外科治疗的PLC患者138例，男性84例，女性54例；年龄24～68岁，平均年龄（54.3±8.7）岁。诊断均符合《原发性肝癌诊疗规范》[6]的标准。纳入标准：（1）未接受过任何治疗的PLC患者；（2）无介入治疗禁忌证者。排除活动性肝炎或结核或肿瘤远处转移者。采用随机数字表法将PLC患者分为对照组67例和观察组 71 例，两组在性别（x2=0.001，P=0.980）和年龄（t=1.393，P=0.166）方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。患者及其家属签署知情同意书。本研究获得我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 介入治疗方法 患者仰卧位于数字减影血管造影（DSA）器（德国西门子公司）检查台，行腹股沟常规消毒，铺无菌巾，给予2%利多卡因（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20043676）行局部麻醉。采用改良的Seldinger技术穿刺股动脉，置入4F导管鞘，置入4F肝动脉导管，依次对腹腔干动脉、肝动脉和肠系膜上动脉进行造影检测，确定病灶，选择性将导管插至肿瘤供血动脉，实施TACE常规治疗。手术期间用药为：超液化碘油（法国加柏公司）5～20 ml、丝裂霉素（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33020786）2～4 mg、吡喃阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33021980）10～30 mg和顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358）20 mg，将其充分乳化并由导管注入以栓塞血管，或在下次治疗时给予顺铂20 mg和氟尿嘧啶200～500 mg。当出现疼痛和呕吐等症状时，及时采取对症处理措施。与此同时，给予明胶海绵颗粒栓塞供血靶动脉。每例患者治疗2～3次，间隔4 w。

1.3 护肝治疗 给予两组水化、止吐、保护胃黏膜等常规治疗。在对照组，给予维生素B6、维生素C（陕西博森生物制药股份集团有限公司，国药准字H20059692）、肌苷和支链氨基酸静脉滴注，1次/d，术后连续应用7 d；在观察组，在上述用药基础上，加用GSH（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20067129）1.8 g加入5%葡萄糖溶液（浙江康吉尔药业有限公司，国药准字H20045167）250 ml中，静脉滴注，1次/d，术后连续应用7 d。

1.3 疗效评估 在治疗前后行CT平扫和增强扫描，评估近期临床疗效：肿瘤完全缓解（complete response，CR）：肿瘤完全消失；肿瘤部分缓解（partial response，PR）：肿瘤长径之和至少缩小30%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤长径之和至少增加20%；疾病稳定（stable disease，SD）：不符合 PR 和PD。根据美国癌症研究所不良事件通用评估4.0标准评价不良反应。

1.4 观察指标 使用全自动生化分析仪（日本日立公司）检测血生化指标。门诊和电话随访一年，追踪患者生存情况，并计算6 m和1 a生存率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件行数据处理，对服从正态分布的计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以%表示，采用x2检验；等级资料的比较采用秩和检验；检验水准为α=0.05，即P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PLC患者治疗前后影像学表现变化 经TACE治疗后，肿瘤体积明显减小（图1）。

图1 PLC患者治疗前后腹部CT表现

2.2 两组近期临床疗效比较 在治疗后3 m复查，两组PR和SD发生率比较，无显著性差异（P＜0.05，表1）。

表1 两组近期临床疗效（%）比较

2.3 两组肝功能指标变化的比较 在治疗后10 d复查，发现观察组患者血清ALT和AST水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.4 两组治疗后不良反应发生率比较 在治疗后2 w观察，观察组患者发生胃肠反应（恶心、呕吐）19例（26.8%），白细胞减少16例（22.5%），血红蛋白减少14例（19.7%），血小板减少2例（2.8%）；对照组发生胃肠反应 22例（32.8%，P＜0.05），白细胞减少 19例（28.4%），血红蛋白减少20例（29.9%，P＜0.05），血小板减少4例（6.0%）。

表2 两组患者治疗后肝功能指标（±s）比较

表2 两组患者治疗后肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）观察组 治疗前 71 58.2±16.3 73.6±20.8 19.6±12.2治疗后 71 75.4±18.9① 101.6±18.4① 20.2±15.3对照组 治疗前 67 58.8±17.1 72.4±23.2 18.4±15.3治疗后 67 98.6±20.4 121.2±30.4 18.8±18.3

2.5 两组生存率比较 观察组和对照组患者6 m生存率分别为 91.5%（65/71）和 85.1%（57/67），差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组和对照组1 a生存率分别为 84.5%（60/71）和 61.2%（41/67），差异有统计学意义（P＜0.05，图 2）。

3 讨论

PLC作为一种实体恶性肿瘤，严重影响人类的身心健康和日常生活。近些年来，PLC的发病率呈上升趋势[7]。因PLC患者确诊时多为中晚期，失去了手术的机会。故及早对PLC进行诊断、治疗及评估其预后可有效改善该类患者的生存质量[8，9]。一般，临床上常用的治疗方法有手术切除和各种局部介入治疗，如化疗栓塞术，但该治疗可能对PLC患者正常的肝脏功能造成损伤，严重者可导致肝衰竭的发生[10]。有关研究[11，12]显示，在局部介入治疗肝脏肿瘤时，应用GSH静脉滴注可缓解化疗药物或栓塞剂对肝脏的损伤，进而改善肝脏微环境。本研究探讨了采用TACE治疗中晚期PLC患者治疗前后肿瘤体积的变化、临床疗效、各项肝功能指标的变化和不良反应发生率情况，并分析了在介入治疗后联合应用GSH对PLC患者肝功能的影响。

图2 两组生存率比较

有研究[13，14]表明，经TACE治疗后，肝癌组织存在高密度的碘油沉积，较术前CT图像显示的病灶体积明显缩小，表明PLC患者肿瘤体积有较明显的缩小。本研究结果显示，经TACE治疗后，两组患者肿瘤体积均有所缩小，而应用GSH治疗本身对肝脏肿瘤体积的影响较小，可能因为GSH并没有抗肿瘤作用。既往研究[15-17]表明，PLC患者在介入治疗后联用GSH治疗可加强肝脏的解毒作用，从而修复受损的肝脏细胞。本研究两组患者治疗后临床疗效比较显示，两组肿瘤近期应答率无显著差异，但观察组肝功能改善较明显。上述结果提示，应用GSH对PLC患者肝脏具有保护作用，可改善患者的肝脏功能，增加患者对化疗和栓塞治疗的耐受性。分析原因可能为对PLC患者补充外源性GSH后，可使患者肝细胞膜功能稳定，膜上酶活性趋于正常，进而改善了肝脏微环境。本研究还发现在应用GSH静脉滴注后，观察组患者胃肠反应、白细胞减少、血红蛋白减少和血小板减少发生率低于对照组，表明PLC患者在介入治疗后给予联合应用GSH具有较好的减轻不良反应的作用。

有研究[18-20]表明，PLC患者在介入治疗后接受静脉滴注GSH，能使肝功能指标趋于正常，即GSH具有护肝疗效。本研究结果亦显示，观察组患者治疗后血清ALT和AST水平显著低于对照组，提示治疗后观察组肝功能指标的上升没有对照组那么高，分析原因为化疗药物在体内代谢产生大量的氧自由基，使得患者肝脏组织受损，但GSH可与氧自由基结合生成低毒性的代谢产物，从而降低对肝脏的损害。本研究生存结果分析表明，应用GSH后，两组患者6月内的生存率无显著性相差，但12个月后观察组生存率明显高于对照组，个中原因还需要随访观察，可能原因为GSH能够维持细胞的正常代谢及细胞膜的完整性，有效抑制肿瘤的转移和侵袭。上述结果提示，虽然单纯行介入治疗能有效抑制和杀死肿瘤组织细胞，但对正常肝脏细胞有所损伤，在介入治疗后加用GSH静脉滴注，对PLC患者不仅能有效抑制和杀死肿瘤组织细胞，还可保护肝脏免于损伤，提升临床近期疗效，降低患者不良反应发生率，改善患者的生活质量。

综上所述，在经肝动脉介入化疗栓塞治疗中晚期PLC患者后加用GSH静脉短期滴注，可提高临床疗效，改善肝功能，提高患者生存质量。本研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，影响结果的因素较多，如基础肝病、合并症、肿瘤分期和辅助治疗等的不同，都可能影响了结果的观察。另我们应用GSH静脉滴注的时间也较短，是否应在TACE治疗前即开始治疗以及治疗疗程等，均需要进一步研究。下一步我们将增加观察例数，尽量完善纳入标准，并可能地进行多中心临床研究，以验证所得结果的科学性。