ICC肝切除治疗术中经大网膜静脉注射丝裂霉素的临床价值

张清军， 陈芸，徐强，孙建

（山东省淄博市中心医院 肝胆外科， 山东 淄博 255000）

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangincarcinoma，ICC）是一种常见的高度恶性肿瘤，在我国发病率及病死率均较高，这可能与我国乙肝感染率较高有关[1-3]。目前ICC的治疗仍以手术治疗为主，但术后复发率较高[4-5]。术中进行化疗可直接、及时作用于可能残留的肿瘤细胞，尤其对具有双重血供的肝门静脉系统，可使药物广泛分布于肝脏内，并作用于残留的肿瘤细胞，清除微小病灶，降低术后复发率[6-9]。大网膜静脉属于门静脉系统，位置表浅，分支较多，术中容易识别及穿刺注射，经大网膜给药操作简单易行，无明显副作用。本研究选取术中大网膜静脉作为化疗给药途径，旨在探讨肝切除术治疗ICC术中经大网膜静脉注射丝裂霉素预防肿瘤复发的价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取淄博市中心医院肝胆外科2012年1月—2016年1月接受手术治疗的79例ICC患者，其中36例术中采用经大网膜静脉注射丝裂霉素（mitomycin）的患者设为观察组，43例患者术中未接受任何化疗药物的患者为对照组。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准⑴ ICC的诊断主要依据计算机断层扫描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等影像学检查及病理活检确诊；⑵ 在本院接受手术治疗；⑶ 术前获得患者的知情同意，各项资料完整[10]。

1.2.2 排除标准月⑴ 合并其他部位严重疾病或肿瘤疾病患者；⑵ 合并精神病史、痴呆的患者；⑶ 凝血功能障碍的患者；⑷ 资料不完整的患者[11]。

1.3 手术及方法

观察组患者术中切除肿瘤后，经大网膜静脉注射丝裂霉素10 mg（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33020786），将大网膜固定于腹壁腹膜外的皮下，暴露少许，于此处静脉持续性注入丝裂霉素10 mg。对照组患者术中未使用任何化疗药物。

1.4 随访及结局分析

对所有患者进行随访观察，采用电话、门诊定期随诊的方式进行，随访自手术日开始，全部患者均完成随访，随访率达100%。计算并比较两组患者术后6个月、1、2、3年肿瘤复发率。采用生存分析法计算两组的中位无瘤生存时间；采用Cox比例回归风险模型计算ICC患者术后复发的危险因素[12]。

1.5 统计学处理

数据分析使用SAS 9.3软件包进行处理，正态分布的计量数据采用均数±标准差（±s）表示；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法。中位生存时间采用Logrank秩和检验。影响预后的独立因素分析采用多因素回归。单因素和多因素分析使用Cox比例风险回归模型。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

⑴ 观察组：男22例，女14例；年龄38～67岁，平均年龄（51.4±9.9）岁。⑵ 对照组：男28例，女15例；年龄35～69岁，平均年龄（53.2±10.8）岁。两组患者的年龄、性别等一般资料均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组术后不同时间的复发率及无瘤生存时间比较

术后6个月、1、2、3年观察组的肿瘤复发率分别为55.56%、80.56%、88.89%、94.44%，均低于对照组的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%，但差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

观察组患者术后的中位无瘤生存时间为8.5个月，明显长于对照组的5.7个月（log-rank χ2=3.927，P=0.048＜0.05）（图1）。

表1 两组患者的一般资料比较

表2 两组患者术后不同时间的无瘤生存率比较[n（%）]

图1 两组患者的中位无瘤生存时间比较

2.3 影响ICC患者术后复发的多因素分析

使用Kaplan-Meier分析对与复发相关的因素进行单分析，结果显示，肿瘤最大直径≥5 cm、淋巴结转移、病灶数目及术中注射丝裂霉素4个因素与肿瘤复发有关。随后将单因素分析中与肿瘤复发相关的4个因素纳入多因素Cox比例回归风险模型，分析ICC患者手术后出现复发的危险因素，最终结果显示：肿瘤最大直径≥5 cm、病灶数目多发是ICC患者术后复发的危险因素，淋巴结转移、术中注射丝裂霉素与术后复发无关（表3）。

表3 影响ICC患者术后复发的多因素分析

3 讨 论

ICC是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%～15%，其发病率仅次于肝细胞肝癌，且近年来发病率呈上升趋势。患者早期多无明显症状，多数患者发现时已失去手术时机，恶性程度高，目前其治疗仍以手术治疗为主，但手术不能完全清除，术后容易在肝内残留微小病灶，故术后复发率较高[12]。分析其原因主要与肝癌易侵袭门静脉进而形成静脉癌栓有关，而肿瘤侵袭血管是导致肝癌术后早期复发的主要原因[13]。由于肿瘤常以癌栓为中心向肝内实质进行扩散进而形成肝内转移灶，且手术操作可能会造成癌栓的脱落及种植，因此即使行肝癌根治性手术也可能遗留微小的病灶，导致术后早期复发[14-15]。研究[16]显示，肝癌术后的复发率与肿瘤直径密切相关，直径＞5 cm的肿瘤发生血管侵袭及在肿瘤周围发现微小病灶的几率大大增加。术中化疗能够直接作用于可能残留的肿瘤细胞，本研究选择术中经门静脉系统给药，可使化疗药物均匀分布于肝脏内，并直接作用于残留的肿瘤细胞，尽可能清除肉眼难以发现的微小病灶，减少术后肿瘤复发的几率[17-19]。

大网膜静脉作为肝门静脉系统的组成部分，具有静脉位置表浅、分支较多且容易识别及穿刺等特点，因此可作为化疗的常用给药途径[20]。经大网膜静脉注射化疗药物要求药物属剂量依赖型，丝裂霉素即为剂量依赖型药物，通过与细胞DNA双链形成交叉结构，进而使DNA双链解聚，抑制肿瘤细胞DNA的复制。丝裂霉素可作用于G1、G2、M期细胞，因此对增长迅速的肿瘤细胞作用较为明显，且大剂量的丝裂霉素对各个细胞周期的肿瘤细胞均有杀伤作用[21-23]。Bunsiripaiboon等[24]研究显示，丝裂霉素以剂量及时间的方式诱导肝癌细胞的凋亡，并使癌细胞的生长停滞在G2/M期。本研究结果显示，术后6个月、1、2、3年观察组患者的肿瘤复发率分别为55.56%、80.56%、88.89%、94.44%，且均低于对照组的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者术后的中位无瘤生存时间为8.5个月，显著长于对照组的5.7个月。结果表明，大网膜静脉注射丝裂霉素可较为明显地抑制肿瘤复发率，降低肿瘤复发率，并显著延长患者的中位无瘤生存时间。

手术切除术后肿瘤残留是导致复发最主要的原因，相关因素包括：肝癌易侵犯门静脉，形成门静脉癌栓、肿瘤体积较大，且大多数肿瘤发现较晚，不能彻底切除，术后肝内容易残留微小病灶[25-28]。Poon等[29]研究发现肿瘤侵犯血管是早期复发的重要危险因素，陈荣新等[30]研究也验证了这一点。由于肝癌细胞易侵犯门静脉，且易形成静脉癌栓，故肿瘤细胞侵袭血管是肝癌术后早期复发的重要危险因素。本研究结果显示，肿瘤最大直径≥5 cm（RR=1.984）、病灶数目多发（RR=1.276）是ICC患者术后复发的危险因素，淋巴结转移、术中注射丝裂霉素与术后复发无关。这与张小红等[31]的研究结果一致，其研究结果证实，肿瘤直径与术后复发几率密切相关[32-33]。

综上所述，肝切除术治疗ICC术中经大网膜静脉注射丝裂霉素有助于延长复发时限，但对肿瘤复发率的影响不明显，需要进一步增大样本量进行深入研究；肿瘤最大直径≥5 cm、病灶数目多发是ICC患者术后复发的独立危险因素。

（本文编辑 姜晖）