恶性肿瘤相关性脑梗死的临床特点及相关危险因素分析

龚倩倩，宋春江，龙秀英，钟晓闵，刘梅

610051 成都, 成都市第六人民医院 神经内科

脑血管疾病和恶性肿瘤目前已经成为我国居民前2位的死亡原因[1-2]，脑梗死更是我国成人致残的首要原因。随着我国人口老龄化的加剧，脑梗死及恶性肿瘤的发病率也越来越高，两者已经成为严重危害我国居民生命健康和生活质量的重大公共卫生问题[3-4]。有研究显示,恶性肿瘤患者中脑梗死的发病率较非恶性肿瘤及正常人群明显更高[5-6]，同时新近研究显示,在恶性肿瘤合并脑梗死的患者中，20.4%～40%患者并未发现常见的脑血管危险因素或病因[7-9]。这些资料提示，恶性肿瘤可能会直接或间接导致脑梗死的发生，而恶性肿瘤种类较多且对机体的影响机制极其复杂，因此，针对躯体恶性肿瘤相关性脑梗死患者的临床特点、危险因素及发病机制的研究具有重要意义。本研究采用配对病例对照研究设计，回顾性连续收集2011年1月至2017年10月期间成都市第六人民医院收治的62例非颅内恶性肿瘤相关性脑梗死患者的临床资料，同时分别按照性别、年龄、入院时间、肿瘤类型匹配分别选择同期单纯脑梗死患者、单纯恶性肿瘤患者和健康人群的临床资料作对照研究，旨在提高临床上对该类疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

恶性肿瘤相关性脑梗死组(实验组)：连续收集2011年1月至2017年10月期间成都市第六人民医院收治的62例非颅内恶性肿瘤相关性脑梗死患者作为研究组。纳入标准：(1)年龄≥18岁者；(2)参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[10]明确诊断为急性脑梗死者；(3)经病理诊断为恶性肿瘤者；(4)恶性肿瘤正处于活动期间，即肿瘤尚未临床治愈或复发转移的肿瘤患者；(5)在住院治疗期间发生急性脑梗死或因急性脑梗死住院治疗期间被证实已罹患恶性肿瘤者。排除标准：(1)颅内原发性恶性肿瘤及颅内继发转移恶性肿瘤患者；(2)恶性肿瘤确诊并临床治愈后，超过5年无复发转移患者；(3)有严重合并症如心肌梗死、精神障碍、痴呆等患者；(4)合并严重心、肝、肺、肾功能不全者。

单纯脑梗死组(A组)：按照与研究组患者性别相同、年龄±3岁、入院时间±7天的匹配原则，以1∶2的比例连续性选择124例急性脑梗死患者。脑梗死的诊断标准与研究组相同。排除标准：(1)确诊恶性肿瘤患者；(2)有严重合并症如心肌梗死、精神障碍、痴呆等患者；(3)合并严重心、肝、肺、肾功能不全者。

单纯恶性肿瘤组(B组)：按照与研究组患者性别相同、年龄±3岁、入院时间±7天、肿瘤类型相近的匹配原则，以1∶2的比例连续性选择124例躯体恶性肿瘤患者。恶性肿瘤的诊断标准与研究组相同。排除标准：(1) 颅内原发性恶性肿瘤及颅内继发转移恶性肿瘤患者；(2)脑梗死、脑出血等脑血管疾病患者；(3)合并严重心、肝、肺、肾功能不全者。

健康对照组(C组)：按照与研究组患者性别相同、年龄±3岁、入院时间±7天的匹配原则，以1∶2的比例连续性选择124例健康体检者。排除标准：(1)恶性肿瘤患者；(2)脑梗死、脑出血等脑血管疾病患者。

1.2 研究方法

回顾性收集患者的资料，包括性别、年龄等一般人口学信息；急性脑梗死临床资料，包括脑梗死的临床症状，症状、神经功能缺失NIHSS评分，30d改良mRS评分，实验室检查指标(血常规、血脂指标、凝血功能)，心电图，心脏彩超，颈部血管彩超，经头颅多普勒超声，头颅CT，CT血管成像和(或)MRI，核磁共振血管造影检查结果等；恶性肿瘤相关临床资料，包括肿瘤类型、肿瘤部位、病理类型、分级分期、转移情况、肿瘤的治疗方案(手术、放疗、化疗方案)；传统脑梗死高危因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症、心肌梗死、房颤、烟酒史、既往短暂性脑缺血发作或脑卒中史、脑卒中家族史、血栓事件史等。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料及单因素分析

2.1.1 实验组与A组比较 患者性别、年龄之间差异无统计学意义(P>0.05)；实验组患者无传统脑梗死危险因素所占比例明显高于A组(P<0.05)；实验组患者神经功能缺失NIHSS评分及30d改良mRS评分更高(P<0.05)；实验组患者出现多个病灶的比例更多(P<0.05)。详见表1。

表1 恶性肿瘤相关性脑梗死与单纯脑梗死组单因素分析

Table 1. Univariate Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Simple Cerebral Infarction

IndexThe interventiongroup (n=62)Group A(n=124)χ2/tPGender(male/female)48/1496/280.0001.000Age( x±s, year)67.22±8.7866.29±9.100.6650.507Risk factors for traditional cerebral infarction[n(%)]17.666<0.001 0个24(38.71)15(12.10) ≥1个38(61.29)109(87.90)Symptoms of cerebral infarction[n(%)]26(41.94)48(38.71)0.1800.627NIHSS score at onset( x±s,分)6.51±5.273.50±2.615.271<0.00130d mRS score( x±s,分)2.71±2.021.11±0.917.450<0.001RBC( x±s,×1012/L)4.10±0.754.45±0.67-3.2260.001HGB( x±s,g/L)115.54±25.32124.61±26.11-2.2560.025PLT( x±s,×109/L)218.52±46.88208.92±53.241.2050.230TG( x±s,mmol/L)1.51±0.491.79±0.41-4.109<0.001TC( x±s,mmol/L)3.42±0.735.30±1.11-12.085<0.001LDL-C( x±s,mmol/L)2.71±0.893.33±0.80-4.797<0.001D- dimer( x±s,mg/L)4.51±2.231.46±1.2112.097<0.001Fibrinogen( x±s,g/L)3.53±1.223.08±0.972.7310.007TT( x±s,s)13.53±4.9812.01±0.893.3030.001PT( x±s,s)12.66±4.9911.68±0.952.1170.036APTT( x±s,s)29.69±6.3831.89±2.13-3.4790.001Number of lesions examined by MRI[n(%)]44.025<0.001 1 9(14.52)75(60.48) 2 27(43.55)38(30.65) ≥3 26(41.94)11(8.87)

2.1.2 实验组与B组比较 实验组与B组患者性别、年龄、传统脑梗死危险因素之间差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者肿瘤类型构成、复发率之间差异无统计学意义(P>0.05)，但是实验组患者发生肿瘤专业的比例明显更高(P<0.05)。详见表2。

表2 恶性肿瘤相关性脑梗死与单纯恶性肿瘤组单因素分析

Table 2. Single Factor Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Simple Malignant Tumor Group

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IndexThe intervention group (n=62)Group B(n=124)χ2/tPTumor type[n(%)]0.8460.655 Adenocarcinoma35(56.45)65(52.42) Squamous cell carcinoma11(17.74)19(15.32) Other16(25.81)40(32.26)Tumor recurrence[n(%)]8(12.90)10(8.06)1.1070.293Tumor metastasis[n(%)]17(27.42)13(10.48)8.7630.003RBC(x±s,×1012/L)4.10±0.753.99±0.850.8640.389HGB(x±s,g/L)115.54±25.32112.24±22.370.9070.366PLT(x±s,×109/L)218.52±46.88202.41±52.882.0320.044TG(x±s,mmol/L)1.51±0.491.69±0.42-2.6040.010TC(x±s,mmol/L)3.42±0.734.02±1.03-4.098<0.001LDL-C(x±s,mmol/L)2.71±0.892.89±0.82-1.3710.172D-dimer(x±s,mg/L)4.51±2.234.32±2.090.5710.568Fibrinogen(x±s,g/L)3.53±1.223.44±1.180.4850.628TT(x±s,s)13.53±4.9813.51±4.540.0270.978PT(x±s,s)12.66±4.9912.95±5.02-0.3720.710APTT(x±s,s)29.69±6.3832.15±7.44-2.2260.027

2.1.3 实验组与C组比较 患者性别、年龄、传统脑梗死危险因素之间差异无统计学意义(P>0.05)；而两组患者在主要血常规及血脂指标之间差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 恶性肿瘤相关性脑梗死与健康对照组单因素分析

Table 3. Single Factor Analysis of Malignant Tumor-related Cerebral Infarction and Healthy Control Group

IndexThe intervention group (n=62)Group C(n=124)χ2/tPGender(male/female)48/1496/280.0001.000Age(x±s,year)67.22±8.7865.55±9.781.1350.258Risk factors for traditional cerebral infarction[n(%)]1.0910.296 024(38.71)58(46.77) ≥138(61.29)109(87.90)RBC(x±s,×1012/L)4.10±0.754.45±0.58-3.5080.001HGB(x±s,g/L)115.54±25.32134.65±28.32-4.490<0.001PLT(x±s,×109/L)218.52±46.88229.41±56.71-1.3050.194TG(x±s,mmol/L)1.51±0.491.81±0.47-4.406<0.001TC(x±s,mmol/L)3.42±0.735.44±1.51-9.958<0.001LDL-C(x±s,mmol/L)2.71±0.893.36±0.89-4.695<0.001

2.2 恶性肿瘤患者发生脑梗死危险因素的配对Logistic回归分析

采用二分类1∶2条件配对Logistic回归模型筛选恶性肿瘤患者发生脑梗死的危险因素，以P<0.05为变量入选标准，结果显示D-二聚体水平、是否存在转移和APTT3个自变量进入回归方程。结合各变量参数水平及相对危险度(relative risk,RR)，在固定其它自变量时，D-二聚体水平每升高1mg/L，恶性肿瘤患者发生脑梗死的概率将上升98.4%(RR=1.984, 95%CI: 1.235～3.258,P<0.001)；发生转移的肿瘤患者发生脑梗死的风险是未发生转移肿瘤患者的1.692倍(RR=1.692, 95%CI: 1.456～2.687,P<0.001)；APTT时间每降低1s，恶性肿瘤患者发生脑梗死的概率将增加16.1%(RR=0.839, 95%CI: 0.769～0.928,P<0.001)。见表4。

表4 恶性肿瘤患者发生脑梗死危险因素的配对Logistic回归分析

Table 4. Matched Logistic Regression Analysis of Risk Factors for Cerebral Infarction in Malignant Tumor Patients

Factorβχ2RR95% CIPConstant-1.9610.8390.141-0.359D-dimer0.68518.9421.9841.235～3.258<0.001Tumor metastasis0.52611.4231.6921.456～2.687<0.001APTT-0.17619.7360.8390.769～0.928<0.001

3 讨 论

目前，我国恶性肿瘤和脑血管疾病的患病率和死亡率均处于上升阶段[11-12]，恶性肿瘤和脑血管疾病分别居于中国大陆城乡居民死因顺位的前两位[13]，已经成为严重影响我国居民生命健康的两大杀手。近年有越来越多的研究发现恶性肿瘤与脑血管事件存在密切联系[14]，恶性肿瘤患者中罹患脑梗死的风险高于非恶性肿瘤及正常人群。恶性肿瘤由于发病器官、肿瘤类型的多样性以及恶性肿瘤对机体产生的复杂影响增加了脑梗死发生风险，使得恶性肿瘤相关脑梗死患者的研究更加困难。恶性肿瘤导致脑梗死的原因可能有,肿瘤直接侵犯临近组织、肿瘤压迫血管、肿瘤栓塞、肿瘤血管内浸润生长、非细菌性血栓性心内膜炎，以及手术、放疗、化疗等肿瘤治疗方式对机体产生的危害等都可能导致恶性肿瘤发生脑梗死的风险增加[15]。目前恶性肿瘤相关性脑梗死的发病机制尚未完全阐明，因此，恶性肿瘤相关性脑梗死的发病特点、危险因素、发病机制等相关研究越来越引起临床的广泛关注。

近年来，以急性脑梗死为首发表现的躯体恶性肿瘤患者的相关报道逐渐增多，缺少高血压、糖尿病、高脂血症等传统常见脑梗死危险因素或病因是其重要的临床特点，也是区别恶性肿瘤相关性脑梗死与普通脑梗死的重要线索。本组资料中，恶性肿瘤相关性脑梗死患者无传统脑梗死危险因素所占比例明显高于单纯脑梗死患者，而与单纯恶性肿瘤与健康人群相比差异无统计学意义；同时多数恶性肿瘤相关性脑梗死患者头颅MRI表现为2个及以上动脉供血区多个病灶的特点。更值得注意的是，在本组资料中，有12例患者是以急性脑梗死为首发表现收入神经内科住院治疗，在诊治过程当中才发现患者躯体恶性肿瘤，并且这些患者都缺少高血压、糖尿病、高脂血症等传统常见脑梗死危险因素或无明确导致脑梗死的病因，研究结果提示恶性肿瘤相关性脑梗死有别于普通脑梗死患者，传统意义的危险因素较少，而以恶性肿瘤为主导的内源性和外源性因素可能参与其中[16]。

多因素配对Logistic回归分析显示，D-二聚体水平升高、发生肿瘤转移以及APTT时间缩短都是恶性肿瘤患者发生脑梗死的独立危险因素。外周血D-二聚体水平主要反映纤维蛋白溶解功能，是评估血液高凝状态的重要实验室指标。目前已有大量研究显示[17-18]，恶性肿瘤活动期与凝血功能异常有密切关系，提示凝血功能异常可能是恶性肿瘤患者发生脑梗死的根本原因。因此密切监测恶性肿瘤患者的血液高凝状态，以及重点关注发生远处转移的恶性肿瘤患者的脑梗死风险，积极预防，将有助于改善患者预后及提高生存质量。

综上所述，躯体恶性肿瘤相关性脑梗死与普通脑梗死不同，不具有传统脑血管病危险因素和病因，以多发病灶为主，血液高凝状态可能是恶性肿瘤患者发生脑梗死的根本原因，临床工作中应给予密切监测。然而，本研究仅为单中心的回顾性研究，且样本量较小，未进行长期随访以排除颅内肿瘤患者；因此，需进行大样本、多中心的前瞻性研究，以便更好地分析躯体恶性肿瘤相关性脑梗死的临床特点、流行病学现状以及可能的发病机制。

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