早产儿代谢性骨病的高危因素分析*

王美茜， 武彦秋， 刘利蕊， 周启立， 赵宏伟， 曹芮， 刘霞

承德医学院附属医院儿科(河北承德 067000)

近年来， 随着围生医学各种医疗新技术的迅速发展及NICU诊疗技术的提高，越来越多的早产儿甚至超未成熟儿得以存活，但其并发症及其存活后的生存质量问题也日益凸显，早产儿代谢性骨病(MBDP) 即为常见问题之一。MBDP又称早产儿骨质减少症[1]，MBDP是由于各种原因导致的钙、磷等矿物质含量异常，血碱性磷酸酶(ALP)升高，最终造成骨矿物质含量减少，骨小梁数量减少、骨皮质变薄等骨骼改变的疾病[1]，本病多发生于生后第10周至第16周，早期通常无症状，仅有血生化的改变[2]。但随疾病进展，可出现佝偻病样表现、骨折，远期可能对其最终身高造成影响。MBDP产儿代谢性骨病并非罕见，但相关的研究较少，本研究即是对MBDP的发生率及其高危因素进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究对象是从2015年10月至2018年7月我院出生并定期随访的早产儿。本研究获得医院医学伦理委员会批准及家长书面支持同意。入选标准：(1)胎龄<37周；(2)出生24 h内入院且健康存活；(3)档案资料完整；(4)排除先天性遗传代谢性疾病、严重先天性胃肠道畸形及先天性心脏病。

纳入符合标准的早产儿297例，其中男婴139例，女婴158例。胎龄25.71～36.86周，平均(33.23±2.22)周，出生体重(0.72～3.60)kg,平均(1.99±0.51)kg 。住院时间(10～91)d，平均(19.78±16.02)d。

1.2 研究方法 收集入选病例的一般情况：性别、胎龄、出生体重；产前情况(母亲是否合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妇科炎症，产前是否有胎膜早破)；出生情况：分娩方式、是否窒息，是否为宫内生长发育迟缓(IUGR)；住院期间情况：静脉营养时间、机械通气时间、合并感染、住院时间等；住院期间应用药物情况：是否应用呋塞米、苯巴比妥钠、咖啡因等药物

1.3 MBDP诊断标准 血清碱性磷酸酶>900 U/L、磷<1.8 mmol/L[3]。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件，计数资料用例数和百分率[n(%)]表示，率的比较采用2检验；符合正态分布的计量资料用表示，两组间比较采用t检验；偏正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；单因素分析有统计学意义的变量进入logistic回归分析以确定MBDP发生的独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访的早产儿中MBDP的发生率 入选的297例早产儿中，149例被诊断为MBDP，发生率为50.17%。同时本研究根据胎龄将入选早产儿分为早期早产儿(<32周)、中期早产儿(32～35周)、晚期早产儿(>35周)，并比较不同胎龄间MBDP发生率，结果显示胎龄越小，MBDP的发生率越高(2=42.091，P<0.01)， 见表1。根据出生体重将入选病例分为超低出生体重儿(<1 000 g)、极低出生体重儿(1 000～1 500 g)、低出生体重儿(1 501～2 500 g)，正常体重儿(>2 500 g)，结果显示出生体重越小，MBDP的发生率越高(2=40.651，P<0.01)，见表2。

表1 不同出生胎龄早产儿MBDP的发生率例(%)

表2 不同出生体重早产儿MBD的发生率例(%)

2.2 MBDP危险因素的单因素分析 将妊娠期高血压、糖尿病、妇科炎症、胎膜早破、性别、胎龄、出生体重、出生窒息史、分娩方式、IUGR、住院时间、静脉营养时间、机械通气时间、合并感染、应用呋塞米、苯巴比妥钠、咖啡因等影响因素进行单因素分析，结果见表3。

2.3 MBDP高危因素的二分类非条件logistic回归分析 将单因素分析有统计学意义的变量纳入logistic回归分析。Logistic回归分析显示小胎龄、低出生体重、IUGR是MBDP发生的独立危险因素，早产儿出生胎龄、出生体重及合并IUGR与MBDP的发生呈正相关，统计结果见表4。

3 讨论

MBDP最早由英国儿科协会营养学组提出，认为其发生与钙、磷等矿物质代谢异常及维生素D、甲状旁腺素(PTH)异常分泌有关，最终导致骨矿物质含量减少。Namgung等[4]研究显示超低出生体重儿MBDP发病率可高达55%，极低出生体重儿MBDP发病率约为23%，本研究病例中超低及极低出生体质量儿的发生率均高于其统计数据，可能与本数据收集地区经济条件、孕母光照程度等因素有关。

胎儿通过胎盘获得大部分必需的营养物质，孕母的营养状态直接影响到胎儿[4]。骨形成和矿化过程受多种因素的影响，胶原基质合成需要足够的蛋白质和能量，而骨矿化则需要足够的钙和磷[5]。母亲孕期的并发症如妊娠期高血压、糖尿病、合并感染等，导致宫内钙、磷等矿物质运输减少，增加MBDP的风险。

因素MBDP非MBDP2/t/Z值P值妊娠期高血压[例(%)]30(20.13)16(10.81)4.9310.026妊娠期糖尿病[例 (%)]35(23.48)18(12.61)6.4990.011妇科炎症[例(%)]10(6.71) 2(1.35)5.5020.019胎膜早破[例(%)]30(20.13)14(9.45) 6.7040.010胎龄(周)32.32±2.4334.14±1.557.727<0.001出生体重(kg)1.819±0.5252.176±0.4336.420<0.001合并IUGR[例(%)]40(26.84)7(4.73)27.263<0.001出生窒息史[例(%)]12(8.05) 7(4.72)1.3700.242剖宫产[例(%)]139(93.29) 130(87.84) 2.5830.108男性[例(%)]71(47.65)68(45.94)0.0870.768合并感染[例(%)]23(15.43)10(6.75) 5.6630.017住院时间(d)∗12(9.5,20)11(9,13) -2.9640.003应用静脉营养时间(d)∗6(0,11)3(0,8) -2.8170.005机械通气时间(d)∗1(0,7.5)0(0,3) -3.3400.001呋塞米(次)∗0(0,1) 0(0,1) -2.6730.008苯巴比妥钠(次)∗0(0,1) 0(0,1) -2.3560.018咖啡因(次)∗0(0,3) 0(0,0) -2.3000.021

*以M(P25,P75)表示

表4 MBDP危险因素的logistic多因素回归分析

机械因素在胎儿矿物质的增加中起着重要作用[6]。体育活动会增加儿童、青少年和成年人的骨密度。缺乏活动会破坏成骨与破骨的平衡，导致骨吸收和骨密度降低，从而对骨骼的发育产生影响[7-8]。早产儿生后常因呼吸困难而应用有创呼吸机辅助通气，因抵抗力低下合并感染等，使住院时间延长，限制其活动，减少机械因素的刺激，导致骨负荷减少，新骨形成减少，甚至骨脱矿[8]。在Litmanovitz等[9]最近的一项研究中，每天两次的辅助锻炼减弱了极低出生体质量婴儿的骨强度下降。本研究亦证实长期的机械通气及住院时间延长均为MBDP的危险因素。

很多新生儿期常用的药物，如利尿剂和黄嘌呤等药物刺激破骨细胞活化，降低钙的吸收，增加肾脏对钙的排泄，导致骨质减少；某些抗惊厥药物如苯巴比妥钠或咖啡因等，可使肾脏对尿钠排泄增加，从而影响体内钙、磷的代谢。Ali等[10]研究结果显示，长时间应用咖啡因与MBDP的发生有很强的相关性。本研究中长期应用利尿剂、苯巴比妥钠及咖啡因亦为MBDP发生的高危因素，所以避免延长不必要的治疗至关重要[11]。

本研究logistic多因素回归分析显示，出生胎龄、出生体重、IUGR是MBDP发生的独立危险因素，出生体重越低、胎龄越小，MBDP的发生率越高，这与Chin等[12]的研究结果一致。在本研究中，IUGR的早产儿MBDP发生率显著增高，IUGR的发生多与母亲妊娠期疾病有关，早有研究指出胎儿的骨矿化发生在孕后期，早产儿尤其是极早早产儿错过了最佳的矿物质增生期，而各种原因导致宫内生长发育迟缓进一步影响骨矿化[13-16]。另外早产儿肾功能不成熟，其肾小管重吸收能力有限，磷酸盐排泄阈值也较低，导致大量钙离子及磷酸盐通过肾脏排泄[17]，早产儿、低出生体重儿，尤其是患有IUGR的早产儿往往存在各器官系统发育不完善[18]，其胃肠道功能发育不成熟，且易并发消化道疾病，导致肠内进食受限、PN延长和矿物质吸收减少[19]，而骨矿化需要足够的钙和磷，钙、磷等矿物质在静脉营养中的溶解度有限[20]，从而进一步增加了MBDP的风险。

综上所述，早产儿MBD现已成为越来越突出的问题，其相关危险因素涉及多个方面。因此，应加强孕期保健，减少 IUGR 及早产的发生，实施积极的营养策略，尽早开始肠内营养，早期定期检测血碱性磷酸酶及血磷，定期随访，提高对MBD高危儿的认识，对预防、早期诊断及减少早产儿MBD的发生有积极的作用。