索非布韦神经精神不良反应的信号挖掘

王宇，饶友义，宁红，寇国先，杨勇

(1.四川省绵阳市中心医院药剂科，绵阳 621000；2.四川省绵阳市中心医院感染科，绵阳 621000；3.四川省人民医院药学部，成都 610041)

目前全球有1.30亿～1.70亿人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，约占总人口的3%，而我国约有4000万人感染HCV，占总人口的3.2%[1-2]。因此，HCV感染逐渐成为了关注焦点之一。既往对慢性HCV感染的治疗手段主要为利巴韦林及聚乙二醇干扰素。但上述疗法存在诸多不足[3]，限制了其广泛使用。抗HCV新药索非布韦(sofobuvir)为HCVNS5B RNA聚合酶抑制药，在细胞内代谢形成具有药理学活性三磷酸尿苷的类似物，从而起到抑制HCV病毒增殖的作用[4]。相对于既往治疗手段，索非布韦更为有效、方便、安全。有系统评价显示，其联合利巴韦林治疗HCV较利巴韦林联合干扰素制剂SVR12及24的有效性更高，若采用索非布韦联合利巴韦林+干扰素方案，可使SVR4，12及24较两药联合治疗的有效性大幅度提高，同时大大降低慢性丙型肝炎复发的概率[5]。目前认为，索非布韦对HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎可全口服治疗，对基因1和4型慢性丙型肝炎需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用[6]。因此，索非布韦的问世，对HCV感染患者有着重要意义。该药于2017年9月进入中国。在我国上市时间虽然较短，但国内已开始临床研究[7-8]。其中，对索非布韦临床应用安全性的研究显得十分重要。

药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)信号筛选是药物警戒和药品上市后安全性评价的重要内容之一。药物上市前研究存在样本量小、观察期短、选取对象限制等问题，很难发现迟发的、非常见的ADR。对上市后药品安全性的监测及评价，尤其是通过ADR数据库挖掘相关信号，可弥补药物上市前研究的不足[9]。本研究采用报告比值比(reporting odds ratio，ROR)法对索非布韦致神经精神ADR信号进行挖掘，拟初步探寻索非布韦在该领域新ADR表现。

1 资料与方法

1.1数据来源 数据来源于美国不良事件报告系统收集到的2014年及2015年第一、二季度ADR报告。为保证数据分析标准的一致性，将ADR按药事管理医学用语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)首选语(preferred terms，PT)进行编码[10-11]。

1.2数据处理 排除ADR名称不确定和重复的报告，得到ADR 4 422 088例。通过ACCESS2007版软件检索药物通用名称sofosbuvir及商品名Sovaldi，得到索非布韦为首要怀疑药物的报告8003例。然后将上述报告按MedDRA的SOC(system organ class)标准进行统计分类，将属于“神经系统障碍”及“精神疾病”的报告进行归类。同时排除上报后因信息不全及ADR报告例数小于3例的报告，共得到最终ADR报告共1666例。

1.3方法选择 ADR信号挖掘采用ROR法。所需四格表见表1。

表1 ROR法所需要的四格表

1.4检测标准

1.4.1信号检测标准 使用ROR法时应同时满足以下条件，则挖掘到的ADR可以算作一个信号：①报告数≥3。按ROR法计算原理，若ADR的发生数<3，对于整个信号存在与否的判断意义不大。②ROR95%可信区间(CI)下限>1。具体的计算公式如下[10，12]。

1.4.2ADR信号强弱的判断 1< ROR-1.96SE <50，ADR信号强度较弱，用“+”表示； 50≤ROR-1.96SE <1000，ADR信号强度中等，用“++”表示； 1000≤ROR-1.96SE，ADR信号强度强，用“+++”表示。ADR信号越强越提示药物与不良反应之间可能存在关系，需开展人工评阅等研究进一步明确[13-14]。

1.4.3ADR信号在性别、年龄和剂量中的分布 提取索非布韦致神经精神ADR能生成信号的报告中对应的患者性别、年龄、用药剂量，应用SPSS19.0版统计软件进行χ2检验，根据P值判断目标系统ADR信号在各影响因素中的分布差异是否存在统计学意义，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1索非布韦神经精神不良反应事件的信号及强度 在81个索非布韦致神经精神(目标系统)ADR的PT首选语中，最终得到相关信号52个，其中，说明书未提及的49个。ROR值较大的PT首位语为精神障碍、宿醉、易怒、杀人冲动、暴力倾向等，信号强度均较弱，具体情况见表2。

2.2索非布韦神经精神ADR信号在性别、年龄、剂量中的分布 排除相关信息不完整的病例后，对数据进行进一步分析。其中目标系统ADR信号在患者性别分布中差异无统计学意义(P=0.227)。在年龄分布中差异有统计学意义(P=0.000)：经两两比较，40岁以下组(青年)及65岁以上组(老年)，40～65岁组(中年)及65岁以上组之间分布差异有统计学意义。在剂量分布中差异有统计学意义(P=0.001)：经两两比较，神经精神ADR信号在400 mg·d-1组与800 mg·d-1组，800 mg·d-1组与>800 mg·d-1组之间分布差异有统计学意义。结果见表3。

3 讨论

ADR信号是指目前尚未证明的药物与不良事件之间可能的因果关系，对其研究的意义在于及时、准确地发现危害健康的危险药物，减少其对人类的伤害[9]。ADR信号检测的常用手段为ROR法。该方法为荷兰药物警戒中心所采用，具有灵敏度较高、可消除大量偏倚等优点。采用ROR法得到的ROR值具体指暴露于某一药物的目标事件与其他所有事件之比除以未暴露于该药的目标事件与其他所有事件之比(表1)。若数据库中某特定药物事件组合发生率明显高于整个数据库的背景频率，就认为产生了一个信号，提示药物事件之间可能存在相关性。因此，信号检测法可以对药物与事件的相关性进行初步描述，有效减少人工评价的工作强度，同时提高评价的准确度。

表2 神经精神系统ADR首选语及数据

研究认为，ROR值大小可估计目标事件发生的相对危险度[15]，本研究得到ROR值相对较大的ADR信号分别为精神障碍、宿醉、易怒、杀人冲动、暴力倾向等，提示其可能在使用索非布韦时更易出现。另外，从本研究结果来看，头痛、失眠、易怒发生的数量较其他表现更多，且既往在药品上市前的临床试验中也曾观察到上述症状，故在索非布韦药品说明书中被载明。同时，在一些临床研究中，上述表现也被观察到[5]。故提示其发生率可能较高，临床应用中较为常见，应当引起重视。值得注意的是，目前常用的几乎所有抗HCV药物中，神经精神ADR发生率均较高[16]，因此，不含有索非布韦的治疗方案中，这些症状依然可能出现。在8个Ⅲ期临床试验中，使用索非布韦联合其他药物(利巴韦林、利巴韦林+聚乙二醇干扰素、雷迪帕韦、雷迪帕韦+利巴韦林)时发生头痛、失眠、易怒及头晕的比例较使用利巴韦林+聚乙二醇干扰素的标准方案治疗时更少，同时，联合治疗方案中无聚乙二醇干扰素时，索非布韦治疗组发生上述ADR的概率较使用利巴韦林+聚乙二醇干扰素更少[5]，提示聚乙二醇干扰素可能在ADR发生的过程中也起到相当重要的作用。但不可否认的是，在无聚乙二醇干扰素的索非布韦治疗方案中，神经精神ADR的发生率仍远远高于空白对照组[5]，提示索非布韦可能与其他抗HCV药物一样，神经精神症状较为常见。而本研究发现的大多数神经精神症状表现在以往的临床研究中几乎未被提及，可能由于上述研究样本较少、观察期较短等原因所致。而本研究主要针对索非布韦上市后的安全性再评价，收集数据量较大，观察时间较长，因此可发现一些迟发的、发生率较低的不良反应。

表3 信号影响因素的卡方检验结果

Tab.3ResultofChi-squaretestforsignaleffectfactors

影响因素与分类目标系统ADR信号报告数总报告数份检验结果性别 男5082067 女3691398χ2=1.46,P=0.227年龄 <40岁(A)43133 40～65岁(B)5461679 >65岁(C)70368χ2=26.37,P=0.000剂量 400 mg·d-1(D)298942 800 mg·d-1(E)1398 >800 mg·d-1(F)718χ2=14.93,P=0.001

A与B比较设为P1，A与C比较设为P2，B与C比较设为P3，D与E比较设为P4，D与F比较设为P5，E与F比较设为P6，P1=0.964(χ2=0.00)，P2=0.000(χ2=29.88),P3=0.000(χ2=26.14),P4=0.000(χ2=14.29) ,P5=0.513(χ2=0.43),P6=0.008(χ2=7.00)

P1comparison between A and B，P2comparison between A and C，P3comparison between B and C，P4comparison between D and E，P5comparison between D and F，P6comparison between E and F.P1=0.964(χ2=0.00)，P2=0.000(χ2=29.88),P3=0.000(χ2=26.14),P4=0.000(χ2=14.29) ,P5=0.513(χ2=0.43),P6=0.008(χ2=7.00)

在本研究涉及的81个PT首选语中，索非布韦相关的神经精神ADR信号52个，其中49个尚未被说明书收载，这些ADR信号因提示药物与ADR事件间可能存在相关性而值得进一步研究。在所有ADR信号中，31个ADR信号属于精神症状，21个属于神经系统症状，相比之下精神症状较多。上述症状均会给患者的生活及工作带来诸多不便，尤其是诸如迟缓、定向障碍、自杀意念、杀人意念等可造成严重后果的不良事件。因此，临床应用中应引起高度重视，用药前及时进行用药教育，用药过程中加强监护，确保患者及他人的安全。

从本研究结果来看，索非布韦致神经精神ADR的信号强度均较弱，可认为药物与ADR事件之间可能存在联系，仍值得持续重点关注。因为随着时间的推移，对信号强度的持续观察及ADR事件数量的积累，可能会发生药品-不良反应事件显示为强烈信号的情况[13]。此时通过对其进一步分析，有助于发现索非布韦新的ADR表现。

本研究结果还提示，索非布韦致神经精神系统ADR信号在性别分布中无明显差异；老年及剂量为800 mg·d-1人群中分布较少，且青年患者与中年患者，400 mg·d-1与>800 mg·d-1人群分布情况差异无统计学意义。提示该药神经精神ADR发生率可能无明显年龄剂量相关性。但上述结果可能由于样本量较小，存在偏倚有关，具体结论有待进一步研究。

值得注意的是本研究未考虑药物相互作用及疾病本身对ADR安全信号的影响。ROR法具有灵敏度高等优点，但其挖掘到的ADR信号对联合用药分析能力较弱[17]。同时，有研究认为：定量信号检测方法产生的ADR信号是基于报告的数量关联而非生物学关联[9]，并不代表药物与ADR之间必然的因果联系，需要进一步的人工评价和评估加以确定。