达格列净与2型糖尿病患者泌尿生殖系统感染相关性的Meta分析*

张爱玲，李朵璐，周玉冰，时程程，康建，张晓坚

(郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052)

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制药是一类新型的降糖药物，该类药物能够显著降低血糖，减轻体质量，降低血压[1]。达格列净为SGLT2抑制药的代表药物，于2012年11月经欧洲药品管理局(EMA)批准上市。该药可通过抑制SGLT2酶的活性，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖的阈值，增加尿糖的排泄；同时还可增加内源性葡萄糖的生成，增加空腹胰高血糖素的水平，增加肌肉对胰岛素的敏感性[2]。但是该药上市时间短，药物安全性尚需临床检验。

2型糖尿病患者发生尿路感染的风险是正常人群的10倍[3- 4]。近年来有关达格列净导致泌尿生殖系统感染引起了关注，究竟该药与泌尿生殖系统感染的相关性如何尚需进一步研究。笔者对达格列净与泌尿生殖系统感染的相关性进行Meta分析，期望为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Trials等英文数据库，检索时限均从建库至2018年1月8日。检索词为“dapagliflozin”“urinary tract infection”“genital infection”及其相应的不同表达方式；同时结合自由词和各数据库的主题词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式。并通过手工方式筛选纳入文献的参考文献。

1.2文献纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照研究(RCT)；②语种为英语；③研究对象为2型糖尿病患者；④患者采用达格列净治疗；⑤长疗程，随访时间≥12周；⑥文献中详细记录了尿路感染或生殖系感染的数据。

排除标准：①会议摘要、综述及研究不相关的文献；②研究数据重复性文献；③无尿路或生殖系统感染数据的文献；④非2型糖尿病患者。

1.3文献质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照研究的质量，评价包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、报告研究结果等。该项工作由2名研究者独立进行评估，对结果有不同意见时通过协商达成一致。

1.4数据提取 制定文献提取表，其中包括第一作者姓名、文献题名、发表年份、纳入人群的国家、样本量、患者糖尿病类型、尿路和生殖系感染的数据。由两位研究者独立阅读文献全文并提取相关信息，对数据提取有不同意见时通过协商达成一致。

1.5统计学方法 采用Stata 12.0版软件进行Meta分析。以相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)作为结局分析指标。采用χ2检验判断各研究之间是否存在统计学异质性，当P<0.05，I2>50%时，存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；否则采用固定效应模型进行Meta分析。若因纳入的研究方法学质量不一致而导致异质性时，去除低质量的研究并进行敏感性分析，对原始数据加权后合并RR及95%CI，并做漏斗图讨论纳入文献的发表偏倚。

2 结果

笔者通过对PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Traials等数据库检索，检索到文献560篇。首先剔除重复性文献81篇，通过阅读文章题名和摘要后排除与达格列净导致泌尿生殖系统感染无关的文献262篇。初读全文后排除综述性文献113篇，研究结果与达格列净导致泌尿生殖系统感染无关的文献42篇、纳入研究患者为非2型糖尿病的文献6篇、与纳入研究数据重复的文献18篇、非RCT研究的文献13篇；最终符合纳入标准的文献25篇。其中与用于达格列净致泌尿系感染的定量合成的文献25篇[5-29]；用于生殖系感染的定量合成文献24篇[5，7-29]。具体文献特征见表1。

2.1达格列净与尿路感染的关系 达格列净与尿路感染的相关性研究共纳入了文献25篇，共计11 199例患者。达格列净试验组与对照组分别为6982和4217例；其中发生尿路感染不良反应分别为519例和214例。通过异质性分析，发现各研究间不存在异质性(P>0.05，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：服用达格列净治疗的患者发生尿路感染的风险高于对照组[RR=1.380，95%CI(1.177，1.617)，P<0.05]，见图1。根据患者服用达格列净的剂量不同，进行了亚组分析；结果显示≤5 mg组发生尿路感染的风险与≥10 mg组比较，差异无统计学意义(RR=0.809，95%CI(0.641，1.020)，P=0.073)。根据性别不同进行亚组分析，结果显示，女性患者发生尿路感染的风险显著高于男性患者[RR=2.403，95%CI(1.751，3.298)，P<0.05]。

2.2达格列净与生殖系统感染的关系 达格列净与生殖系感染的相关性研究共纳入了文献24篇，共计11 155例患者。达格列净试验组与对照组分别为6959和4196例；其中发生生殖系感染不良反应的分别为496例和63例。通过异质性分析，发现各研究间不存在异质性(P>0.05，I2=0.7%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，服用达格列净治疗的患者发生生殖系感染的风险高于对照组[RR=3.999，95%CI(3.100，5.159)，P<0.05]，见图2。根据患者服用达格列净的剂量不同进行亚组分析，结果显示≤5 mg组发生生殖系感染的风险与≥10 mg组比较，差异无统计学意义[RR=1.210，95%CI(0.953，1.536)，P=0.118]。根据性别不同，进行亚组分析，结果显示，女性患者发生生殖系感染的风险显著高于男性患者[RR=2.374，95%CI(1.752，3.217)，P<0.05]。

2.3发表偏倚分析 本研究对达格列净致泌尿或生殖系感染的相关性研究进行发表偏倚分析，从漏斗图中可以看出，对称性较好(图3)，因而，不存在发表偏倚。Cochrane风险偏倚评估工具对文献的质量进行评价，结果见图4，文献中对随机方法的产生描述不清、未提及盲法的评估。

3 讨论

2型糖尿病患者发生尿路感染的风险较高，目前引起该疾病的原因尚不清楚，但可能与高血糖、神经源性膀胱有关[30]。本研究结果显示，2型糖尿病患者服用达格列净治疗时，与安慰药比较，其泌尿生殖系统感染的风险均较高(P<0.05)；且发现女性较男性患者发生泌尿生殖系统感染的风险高(P<0.05)。究其原因，可能与尿路高糖状态可阻碍人体对微生物的抵抗力导致细菌对尿上皮细胞的黏附力增加有关[31]。尿糖与SGLT2降糖作用有关，因SGLT2介导大部分由肾滤过葡萄糖重吸收。SGLT2抑制药不依赖胰岛素而发挥作用，其通过减少葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的分泌，进而降低血中葡萄糖的水平[32]。一项女性糖尿病患者的回顾性研究发现，尿糖可能为尿路感染的危险因素[33]。通过对人尿液中大肠埃希菌的生长情况分析，发现尿液中葡萄糖浓度增加时大肠埃希菌的生长速率增加，但是当尿液中的葡萄糖浓度非常高时生长速率反而下降。因而，2型糖尿病患者服用达格列净后，发生泌尿生殖系统感染的风险增加。

表1 纳入研究的基本信息

“-”代表无数据

“-” stands for no data

图1 达格列净与2型糖尿病患者泌尿系统感染相关性的森林图

Fig.1Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandurinarytractinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

图2 达格列净与2型糖尿病患者生殖系统感染相关性的森林图

Fig.2Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandgenitalinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

图3 达格列净致泌尿生殖系统感染的相关性的漏斗图

Fig.3Funnelplotforcorrelationofdapagliflozinandtheinfectioninurinarytractandgenitalsystem

图4 达格列净致泌尿生殖系统感染的风险偏倚分析

Fig.4Analysisofriskbiasondapagliflozininducedinfectioninurinarytractandgenitalsystem

达格列净的临床常规剂量为5 mg或10 mg；然而，本研究发现达格列净5 mg组与10 mg组发生泌尿生殖系统感染的风险差异无统计学意义(P>0.05)。该结果与文献[34]的报道一致；并且还发现泌尿生殖系统感染在女性患者中的发生率显著高于男性患者(P<0.05)。这可能与女性自身的解剖结构有密切关系，因为女性尿道短、宽、直，尿道括约肌作用弱，尿道黏膜会随着性激素周期性变化而变化，同时女性尿道距阴道及肛门近，因而容易受到细菌感染[35-37]。

尽管本研究检索策略相对比较全面，但仍不能囊括所有的相关研究，可能导致某些文献未被纳入研究造成偏倚，影响研究结果。此外，文献中对泌尿生殖系统感染的标准可能存在一定的偏差，可能导致各个研究之间存在该不良反应的报告偏差。

总之，本研究对25项达格列净安全性的临床试验进行Meta分析显示，2型糖尿病患者服用达格列净5或10 mg·d-1均可能导致泌尿生殖系统感染的风险增加，但不存在剂量依赖性。在临床上，2型糖尿病患者发生这类感染时往往一般为轻中度感染，病情可控，一般不会导致患者停药，且复发也并不常见。可以通过自发报告和主动询问的方式确定患者服用达格列净治疗后发生泌尿生殖系统感染的风险；主动询问可引起患者对该不良反应的重视，同时鼓励患者积极报告该不良反应。临床医生应根据患者泌尿生殖系统感染风险的高低合理选择达格列净降糖治疗，避免因药物原因导致患者泌尿生殖系统感染加重。