降钙素原指导小儿呼吸道感染抗生素应用的系统评价

田方圆 陈昭燕 徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

呼吸道感染是小儿最常见的疾病，具有较高的发病率和死亡率[1]，其中肺炎是导致小儿死亡的首要原因，在欧洲9%的患儿死于肺炎[2]。据统计，呼吸道感染的发病率约为33%～70%[3]。在我国，对于小儿呼吸道感染幼儿期发病最多，5岁以下小儿平均每人每年发病4～6次[4]。临床上面对小儿呼吸道感染多采用抗生素进行治疗，但对于抗生素的使用往往缺乏足够的循证依据，并且对于一些实验室检查指标的指导价值也缺乏足够的证据支持[5]。在治疗患儿呼吸道感染期间如果能较合理的使用抗生素，不仅可以使患儿获得较好的治疗效果，而且也能降低抗生素耐药的发生风险。

降钙素原(procalcitonin，PCT)是无激素活性的降钙素前肽糖蛋白，它在血浆中水平升高时常常提示有严重细菌、真菌、寄生虫感染，此外，当脓毒症和多脏器功能衰竭时往往也会提示升高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症不会导致其升高[6]。有研究证明PCT指导成人呼吸道感染抗生素应用有较好的疗效和安全性[7]，然而尚无相关研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用进行评价。

因此，本文拟采用系统评价方法，对已经发表的PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的临床随机对照研究进行系统评价，为PCT在患儿抗生素应用时提供进一步的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

纳入PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的随机对照试验研究。

1.1.2 研究对象

患儿诊断为呼吸道感染，诊断标准符合2013年第八版《儿科学》[8]及《儿童社区获得性肺炎管理指南》[9]，病程不限。患儿均有发热、咳嗽、咳痰及气喘等临床症状和体征。患儿的种族、性别、年龄、病程不限。

1.1.3 干预措施

试验组患者根据PCT的检测结果调整抗生素治疗疗程及剂量，对照组根据患儿生命体征、临床症状或医师临床经验常规使用抗生素。试验组和对照组患儿性别以及开始治疗的时间、疗程不限。

1.1.4 结局指标

包括：①有效率：患儿经治疗后症状改善及缓解情况，总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%；②抗生素使用率：患儿在治疗过程中抗生素使用情况；③发热时间：即患儿腋表温度超过37.4℃；④咳嗽时间情况；⑤抗生素使用时间情况；⑥住院时间情况；⑦抗生素使用费用情况；⑧不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

①会议摘要；②不同数据库检索到的相同文献；③报道结局指标与本研究不相关；④非随机对照试验。

1.2 检索策略

以”Procalcitonin”,”Antibiotics”等为检索词计算机检索3大英文数据库包括：PubMed，The Cochrane Library，EMBase；以“降钙素原”、“抗生素”等为检索词检索4大中文数据库包括： CBM、CNKI、VIP和Wan Fang Data，检索时限截止至2018年3月。以PubMed为例，检索式为((((Procalcitonin[Title/Abstract]) OR PCT[Text Word])) AND (((Respiratory Tract Infections[MeSH Terms]) OR Infection,Respiratory Tract[Text Word]) OR Respiratory Tract Infection[Text Word])) AND Antibiotics[Title/Abstract]。

1.3 文献筛选和资料提取

首先由两位研究人员依照检索式对相关数据库进行检索，并剔除重复文献，然后背对背依照前期设定的纳入与排除标准对已经检索出的相关研究文献进行初步筛选，通过阅读文献题目、摘要及关键词进行初步筛选，符合筛选标准的文献进行标记，不符合的则进行剔除，最后彼此核对筛选结果，如果结果存在分歧，则进行双方协商，如协商后仍然存在分歧，则寻求第三名研究人员解决。初步筛选相关文献后，进一步阅读全文，对研究的质量是否可靠、文中是否含有研究设定的结局指标、统计方法是否科学等进行分析，最终确定是否纳入。

1.4 质量评价

对纳入随机对照试验的质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0进行评估。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

根据检索式初步检出相关文献423篇，剔除重复文献后剩余315篇，经过阅读文体和摘要初筛、通读全文复筛后，最终纳入符合标准的文献共8[10-17]篇，包括7篇中文、1篇英文。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征详见表1，纳入研究患儿共计1601例，年龄多集中在12岁及以下，病程少于14d，纳入研究偏倚风险评估结果见表2。

4个[11,14,16-17]研究对随机分配方法进行描述，1个[17]研究采用单盲，产生其他风险偏倚较低。详情见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率

5个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的有效率进行了报道，研究异质性I2＜50%，因此选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组有效率差异具有统计学意义[RR=1.10，95%CI(1.04，1.16)，P=0.001](图3)。

2.3.2 抗生素使用率

4个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的抗生素使用率进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组抗生素使用率差异不具有统计学意义[RR=0.69，95%CI(0.45，1.05)，P=0.08](图4)。

2.3.3 发热时间

4个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的发热时间进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组发热时间差异不具有统计学意义[MD=-0.25，95%CI(-0.74，0.24)，P=0.31](图5)。

图2 文献筛选流程及结果Fig.2 Literature screening process and results

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Tab.2 Bias risk assessment results of included studies

2.3.4 咳嗽时间

4个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的咳嗽时间进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组咳嗽时间差异具有统计学意义[MD= -0.46，95%CI(-0.78，-0.14)，P=0.004](图6)。

2.3.5 抗生素使用时间

7个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的抗生素使用时间进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组抗生素使用时间差异具有统计学意义[MD=-2.28，95%CI(-2.59，-1.97)，P＜0.00001](图7)。

2.3.6 住院时间

7个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的住院时间进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组住院时间差异具有统计学意义[MD=-2.12，95%CI(-3.13，-1.11)，P＜0.0001](图8)。

2.3.7 抗生素使用费用

3个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的抗生素使用费用进行了报道，研究异质性I2≥50%，因此选用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组抗生素使用费用差异有统计学意义[SMD=-3.39，95%CI(-4.51，-2.26)，P＜0.00001](图9)。

2.3.8 不良反应发生率

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果Fig.2 Bias risk assessment results of included studies

2个研究对PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的不良反应发生率进行了报道，研究异质性I2＜50%，因此选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组和对照组不良反应发生率差异不具有统计学意义[RR=0.99，95%CI(0.81，1.22)，P=0.96](图10)。

3 讨论

PCT已被公认为是目前最敏感的重度感染疾病诊断指标，其对感染前期的诊断，鉴别感染类型和感染程度，指导抗生素应用等方面有很高的价值，在临床上有很高的指导意义。若患者PCT<0.1ng/mL，不建议使用抗生素；若PCT>0.5ng/mL提示存在严重细菌感染或脓毒症，需要开始抗生素治疗。动态监测PCT水平则可以判断病情进展情况，故对于接受抗生素治疗、需要暂停或终止抗生素治疗、监测感染灶的患者，每天均应监测PCT变化。如果在治疗开始72h内每天较前一天下降30%以上，认为治疗有效，若PCT水平持续升高提示感染加重或治疗失败，PCT水平降低可以视为感染好转和治疗成功[18-20]。

本研究纳入8个RCTs，共涉及1601例患者，通过Meta分析结果显示：在有效性方面，PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用与常规应用抗生素相比，可显著提高患者治疗后的有效率，降低咳嗽时间、抗生素使用时间以及住院时间；经济性方面，应用PCT指导可以降低抗生素使用费用；在安全性方面，两组不良反应发生率差异不具有统计学意义，这可能与纳入研究数目较少原因有关。

本研究虽然采用科学、规范的方法对研究结果进行循证评估，但仍然存在一定的局限性：首先，由于纳入研究数目较少，可能会存在一定的选择性偏倚。此外，由于纳入研究由于报道周期较短，对相关不良反应的进展报道较少，对于该干预措施是否会降低抗生素不良反应尚待进一步考察。最后，纳入研究并未对具体抗生素使用情况进行报道。因此，PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用的有效性、安全性和经济性尚需大样本、高质量研究进一步证实。

综上所述，PCT指导小儿呼吸道感染抗生素应用效果显著，可以使患儿获得持续的临床缓解，并降低患儿抗生素使用费用。

图3 两组比较对有效率影响的Meta分析Fig.3 Meta-analysis forest plot of two groups on the effectiveness

图4 两组比较对抗生素使用率影响的Meta分析Fig.4 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use rate

图5 两组比较对发热时间影响的Meta分析Fig.5 Meta-analysis forest plot of two groups on the heating time

图6 两组比较对咳嗽时间影响的Meta分析Fig.6 Meta-analysis forest plot of two groups on the cough time

图7 两组比较对抗生素使用时间影响的Meta分析Fig.7 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use time

图8 两组比较对住院时间影响的Meta分析Fig.8 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic hospital stay

图9 两组比较对抗生素使用费用影响的Meta分析Fig.9 Meta-analysis forest plot of two groups on the antibiotic use costs

图10 两组比较对不良反应发生率影响的Meta分析Fig.10 Meta-analysis forest plot of two groups on the incidence of adverse reactions