康妇消炎栓联合抗生素治疗盆腔炎性疾病的系统评价和Meta分析

罗梅 魏绍斌 黄利 陈薇 张艳宏

(1 成都中医药大学，成都 610075；2 成都中医药大学附属医院，成都 610075；3 成都中医药大学附属重庆市中医医院，重庆 400023；4 北京中医药大学循证医学中心，北京 100029；5 中国中医科学院，北京 100700)

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease,PID) 既往称“急性盆腔炎”，是上生殖道及其周围组织的一类感染性疾病[1]。目前PID全球发病率约2%～12%[2-4]，区域性住院率约63.3/10万(95%CI60.8～65.9)[5]。同时，18%的PID患者可遗留慢性盆腔疼痛，10%～20%可继发不孕，严重影响了生育年龄妇女的生殖健康和生活质量[6-7]。PID急性期西医治疗推荐以足疗程广谱抗生素为主[2,8-9]，抗生素在短期内对PID有确切疗效，但在减少后遗症、预防复发等方面优势尚不足。中医理论认为，盆腔炎性疾病发病以湿热入侵、热毒感染为主，关键病机为湿热、湿毒或热毒与血搏结。康妇消炎栓作为治疗PID常用中成药，目前已有多篇该药联合抗生素与单用抗生素相比治疗PID的临床试验量临床研报道过康妇栓本药联合素使用可有效地缓解PID急性期症状，并可在一定程度上改善PID远期预后[10]，但联合用药的有效性和安全性尚无统一定论，也尚未见针对此主题的系统评价及Meta分析报道。本研究旨在对近年来康妇消炎栓联合抗生素治疗PID的临床疗效和安全性进行系统评价，以期为临床合理优选中成药联合素有效治疗期患者提供证依证据。

1 资料与方法

1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 研究对象

诊断为盆腔炎性疾病(急性盆腔炎)的患者，诊断标准参照2015年美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)《盆腔炎性疾病预防和诊治指南》[2]、《中华妇产科学》(第3版)[11]、《妇产科学》教材(第8版)[12]拟定。

1.3 干预措施

治疗组为康妇消炎栓联合抗生素，对照组为同种抗生素或安慰剂。抗生素种类限定为美国CDC(2015版)所推荐治疗急性盆腔炎的药物，疗程、剂量不限。

1.4 结局指标

①临床治愈率；②腹痛缓解时间；③抗生素使用时间；④细菌清除率；⑤不良反应；⑥复发率。

1.5 排除标准

①干预措施为康妇消炎栓联合其他中成药、汤剂或中医外治法如针刺、外敷、微波等治疗文献；②盆腔炎性疾病合并盆腔脓肿、盆腔腹膜炎，或感染性休克的重症PID患者。

1.6 文献检索及资料提取

电子检索Cochrane Lib、Medline、Embase、CBM、中国知网(CNKI)、VIP和Wanfang数据库，以及WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://www.who.int/ictrp/en/)、Clinical Trials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/)、Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/)，检索时限自建库起至2018年9月。中文检索词包括急性盆腔炎、盆腔炎性疾病、妇人腹痛、康妇消炎栓等；英文检索词包括Pelvic inflammatory disease、PID、Adnexiis、Traditional Chinese Medicne、Kangfuxiaoyan Suppository等，文献的发表类型及语种不限。同时，从已查阅文章所附参考文献中手检可能漏查的文献。由两位评价员(LM和HL) 根据预先设计的纳入和排除标准独立筛选和提取数据。

1.7 纳入研究量偏倚风险评价

两位评价员(LM和HL)根据“Cochrane系统评价员手册”[13]的标准独立评估研究的偏倚风险，并对≥10的研究研究绘制漏斗图以评价发表偏倚。

1.8 数据分析

采用RevMan 5.3进行统计分析[14]。分类变量采用相对危险度(RR)、连续性变量采用标准化均值差度(SMD) 作为效应指标，采用t2和Chi2统计来分析研究结果之间的异质性(检验水平设为α=0.05)，并结合I2判断异质性的大小。如果I2≥50%，选用随机效应模型，如仍存在显著的临床异质性，则进行亚组分析或仅描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

初检文献1412篇，剔重后获得 1034篇，经逐层筛选最终纳入 25 项 RCT 进行定量分析25篇(2009—2018年)[15-39]。文献筛选流程见PRISMA流程图(图1)。

2.2 纳入研究基本特征与方法学质量评价

图1 PRISMA检索流程图Fig.1 PRISMA screening flow chart

25项RCT共包括4102名患者(治疗组2080人，对照组2022人)。12项研究[17-18,22,26,28,30-32,34-37]干预措施为康妇消炎栓+莫西沙星，两项研究[29,38]为康妇消炎栓+阿奇霉素，5项研究[16,23-24,33,39]为康妇消炎栓联合(喹诺酮类+喹氯酮酮类抗生素，其余5项研究为康妇消炎栓联合头孢菌素或(氨苄西林+喹氯酮酮类抗生素，抗生素疗程7～14d，康妇消炎栓疗程14～30d。13项研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]报道了与中西药联合使用有关良反应事件，纳入研究特征见表1。

纳入的25项RCT中，5项研究[17,23-24,36,38]描述了随机分配方法，其余研究仅有随机字样；所有研究均不清楚是否采用盲法及分配隐藏。纳入研究方法学质量征见表1，纳入研究偏倚风险评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治愈率

25项研究(n=4102) 均报道了临床治愈率[15-39]，随机效应模型Meta分析结果显示：康妇消炎栓联合抗生素组(以下称联合组) 临床治愈率高于单用抗生素组，其差异有统计学意义[RR=1.43,(95%CI1.31～1.56),I2=38%,P<0.00001]。根据不同抗生素对照组行亚组分析显示：联合组临床治愈率均高于对照组，差异有统计意义，各抗生素治疗方案的亚组之间无明显差异(P=0.93)(图2)。漏斗图显示左右两侧不对称，存在一定发表偏倚。

2.3.2 腹痛症状缓解时间

共纳入5项研究(n=1766)，随机效应模型Meta分析结果显示联合组疗后腹痛症状缓解时间短于单用抗生素组[SMD=-1.65,(95%CI-2.27,-1.04),I2=95%,P<0.00001]，差异有统计学意义(图3)。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies [ordered by study ID]

2.3.3 抗生素使用时间

共纳入4项研究(n=490)，随机效应模型Meta分析结果显示：联合组疗程短于对照组[SMD=-1.60,(95%CI-2.62,-0.58);I2=96%,P=0.002]，差异有统计学意义(图4)。

2.3.4 生殖道分泌物细菌清除率

仅1项研究报道了生殖道(阴道、子宫颈)分泌物细菌清除率[38]，Meta分析结果显示：大肠埃希菌清除率[RR=1.12,(95%CI0.87～1.46),P=0.38]，表皮葡萄球菌清除率[RR=1.52,(95%CI0.96～2.39),P=0.07]，粪肠球菌清除率[RR=1.19,(95%CI0.75～1.88),P=0.47]，金葡菌清除率[RR=1.37,(95%CI0.74～2.54),P=0.31]，表明两组药物治疗各类细菌清除率差异均无统计学意义。

2.3.5 复发率

共纳入7项研究(n=738)，固定效应模型Meta分析结果显示：联合组患者停药后随访1年内复发率略低于单用抗生素组[RR=0.22,(95%CI0.12～0.41),n=738,I2=0,P<0.00001)，差异有统计学意义(图5)。

2.3.6 不良反应

13项研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]报道了与药物相关的不良反应，两组治疗后均未报道肝肾功能异常，Meta分析结果显示联合组不良反应总发生率较单用抗生素组略低[RR=0.53,(95%CI0.38～0.74),n=2472,I2=0,P=0.0002)，亚组分析显示：两组用药胃肠道不良反应比较[RR=0.85,(95%CI0.53～1.34),P=0.48]、头晕发生率比较[RR=0.44,(95%CI0.16～1.24),P=0.12]、上腹部不适发生率比较[RR=0.22,(95%CI0.04～1.30),P=0.09]，差异均无统计学意义。

表2 纳入研究偏倚风险评价Tab.2 Risk of bias:Each risk of bias item for included trails.

3 讨论

目前，急性盆腔炎的多微生物学病因已明确，广谱抗菌、足疗程的抗生素治疗方案已成为规范治疗PID(急性盆腔炎) 的原则之一[2,9]。尽管PID的全球发病率逐年下降，但与PID相关的不良生殖结局(不孕症，异位妊娠和慢性盆腔疼痛) 及复发性感染结局尚未有效解决[2,9]，据报道在抗生素疗程结束后，18%的PID患者可遗留慢性盆腔疼痛，10%～20%可继发不孕[6-7,9]。此外，临床上仍存在不合理使用广谱抗生素现象，增加了PID人群发生不良反应、菌群紊乱甚至细菌耐药的风险[40-41]。在规范抗生素治疗急性PID的同时，如何快速有效缓解PID急性期盆腔疼痛、减少输卵管炎性不孕及慢性盆腔疼痛等后遗症是临床研究亟待解决的疑难问题之一。中医学经上千年临床运用验证，在防治感染性疾病方面确有良效，现代学者认为中药对于抗菌有其独特的优势[42]。 康妇消炎栓由苦参、败酱草、紫花地丁、蒲公英、芦荟、猪胆粉等8味中药组成，具有清热解毒、利湿散结的功效。现代药理研究表明，组成康妇消炎栓的单味中药和中药复方制剂体外抑菌实验显示出较好的抑菌、抗炎作用[43]实验表明该药动物实验表明其对盆腔炎性疾病模型大鼠有一定抗炎、镇痛作用[43,47]。 同时，由于该药独特的直肠给药方式，药物有效成分经直肠黏膜吸收后直接作用于盆腔病变部位，又可避免苦寒清热药物口服对胃肠道的刺激，体现了中医外治法的优势。当前临床研究表明，在PID急性期应用康妇消炎栓作为抗生素的辅助药物进行中西医结合治疗，可获得较高的临床治愈率和更低的慢性盆腔疼痛后遗症发生率[17,23]，但在PID急性期治疗中何时开始中西医结合治疗，及联合用药的安全性仍存在争议，尚未有足够的临床证据支持。

图2 康妇消炎栓联合抗生素与抗生素临床治愈率森林图Fig.2 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotics vs antibiotics clinical cure rate forest plot

本研究系统地评价了康妇消炎栓联合抗生素与单用抗生素对比治疗PID的有效性和安全性。共纳入25篇文献(n=4102)，结果显示：抗生素(7～14d疗程)联合康妇消炎栓(14～30d疗程)的短期临床治愈率(61.6%)高于单用抗生素组(41.1%，但CDC报道的汇总临床治愈率高于本研究结果(75%～99%)，这可能与本研究纳入 RCT 的样本量均较小有关)[2]高于本研究结果(75%～99%)[2]，这可能研究单个纳CT研究的样本量均较小有关；本研究中腹痛缓解时间及抗生素使用疗程均短于单用抗生素组，停药后3～9个月汇总复发率较单用抗生素组更低，但两组药物细菌清除率差异无统计学意义，说明在治疗PID同时联合康妇消炎栓辅助治疗的优势主要在于促进临床症状缓解，降低复发率；在安全性评价中，治疗后两组均未出现肝肾功能异常以及其他罕见不良反应，联合用药组胃肠道不良反应、头晕等较单用抗生素组略低。

图3 腹痛症状缓解时间森林图Fig.3 Abdominal pain symptom relief time forest plot

图4 抗生素使用时间森林图Fig.4 Antibiotic use time forest plot

图5 康妇消炎栓联合抗生素与抗生素复发率比较的森林图Fig.5 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotic vs antibiotic relapse rate forest plot

本研究的局限性：①缺乏高质量的临床试验研究，纳入研究均存在不同程度的方法学质量缺陷。如未描述正确的随机方法，仅有随机字样、未描述盲法等，令纳入的RCT均存在较高的偏倚风险(risk of bias)。此外，多数RCT未采用统一的诊断和疗效评价标准、药物疗统一等，结局指标量化不规范，加上研究间的异质性等，可能影响Meta分析结果的可靠性；②所有纳入的RCT研究都在中国大陆地区开展并在中文期刊上发表，受地域和语言局限，可能存在报告偏倚；③由于随机证据有限，尚未见运用本药针对性治疗PID常见病原体(如衣原体、淋球菌等)的RCT研究。

现有证据表明，康妇消炎栓联合抗生素治疗盆腔炎性疾病可提高临床治愈率，并能缩短腹痛症状缓解时间，降低盆腔炎性疾病复发率，表明康妇消炎栓辅助抗生素治疗急性盆腔炎可有更多的临床获益，且未增加不良反应发生率。然而，由于纳入研究方法学质量普遍偏低，该结论需通过未来大样本、高质量RCT证据以证实，同时期待更多对不同干预措施的成本效益和患者生活质量的研究。