“伦敦病人”的科学价值

彭丹妮

“从未想过有生之年可能被治愈” 的一位伦敦艾滋病感染者，可能会成为全球3700多万被这种疾病终身纠缠的患者中，第二个有望摆脱厄运的人。

来自英国伦敦大学学院的病毒学专家 Ravindra Gupta等学者于3月5日发表在《自然》杂志上的研究成果表明，全球第二例被治愈的艾滋病患者可能已经出现。此时，距离上一次奇迹发生已经过去了12年。

这位继“柏林病人”后再次被幸运之神眷顾的治愈者，被称为“伦敦病人”。他于2003年诊断出患有艾滋病，2012年又患上了霍奇金淋巴瘤。2016年5月接受了一名CCR5 基因突变捐赠者的干细胞移植后，该研究团队发现，即便是高敏测试也无法在他血液中找到病毒。移植手术后16个月，即2017年9月开始，“伦敦病人”停用了HIV携带者需服用的抗逆转录病毒药物，截至目前已经连续停用18个月。

对“伦敦病人”的治疗结果，Gupta更倾向于使用“长期缓解”或“功能性治愈”的说法，部分原因是目前研究人员尚未检测患者血液以外的组织。他表示，“观望上两年后，再来谈‘治愈更合适。”所谓功能性治愈，是指感染者体内的病毒被完全抑制，用常规方法难以在病患血液中检测出病毒。该研究团队的成员之一、来自英国剑桥大学医学院的研究者莫海平（Hoi Ping Mok）接受《中国新闻周刊》采访时指出，就当前的医学技术来说，治愈是断然不能说得如此绝对的。

奇迹再现

正如有人所言，第一例治愈也许只是奇迹，但第二例治愈，就是科学。如果“伦敦病人”成功治愈，意味着“柏林病人”并非偶然现象，研究者得以对这种治疗方法的机制有更加清晰的认识。

“柏林病人”蒂莫西·布朗的治愈，是艾滋病研究史上举世狂欢的病例。现年52岁的布朗是一位美国人，1995年他在柏林居住期间患上艾滋病，又在2006年被诊断出急髓性白血病，这是一种致死率很高的血液癌症。经过三轮大剂量的化疗，布朗不仅没能控制住病情，还变得非常虚弱。骨髓移植成为他最后的生存机会。

肿瘤大夫杰罗· 胡特在为他进行骨髓移植手术时，“异想天开”地选择了具有艾滋病抗体的干细胞配型。这一治疗过程颇为曲折。2007年2月，布朗接受了第一次骨髓移植，术后恢复很快，仅3个月后血液中就检测不到HIV病毒了。但好景不长，同年年底，白血病意外复发。冒着5年生存率仅约一成的巨大风险，胡特决定再次为他进行干细胞移植。

病毒学专家Ravindra Gupta。

好在命运垂青，在停止抗病毒药物治疗并接受干细胞移植20个月之后，布朗体内没有病毒反弹情况，其后几年的随访都表明他十分健康。布朗也被公认为世界上唯一被治愈的艾滋病患者。

自布朗后，科学家们一直试图复制这个奇迹。但后来的试验都不乐观：很多患者在停服抗逆转录药物9个月左右病毒复现，或死于癌症。这些失败使得科学家一度认为布朗的治愈可能是一次意外的侥幸，直至“伦敦病人”的出现。

布朗究竟为何能治愈？科学界曾提出过几个设想，也围绕可能的原因进行过探索。

一是骨髓移植前高侵略性的预处理，包括大剂量的化疗与全身放射治疗摧毁了他的免疫系统;二是可能归功于骨髓供体的CCR5基因变异;第三，可能是新植入的免疫系统攻击原来机体细胞，也叫移植物抗宿主反应，顺带消灭了残存的HIV病毒。

来自美国艾莫利大学的几位免疫学家通过动物试验发现，预处理本身不能消灭HIV病毒，该研究已于2014年9月在线发表于《 PLOS Pathogens》。“柏林病人”接受了三轮化疗，以及两次干细胞移植，并辅以全身放射治疗;而“伦敦病人”仅进行了一次骨髓移植，预处理过程主要是使用阿仑单抗等化疗药物进行清髓，但没有放疗。因此，“伦敦病人”的情况也证实了这种假设的不成立。

更早些时候，美国哈佛大学医学院附属布列根妇女医院的研究人员曾运用骨髓移植治疗两例HIV感染者，但来自捐赠者的骨髓不含CCR5基因突变。在停用抗病毒药物几个月后，病毒卷土重来，该病例也被称为“波士顿病人”。而两例成功的治愈者，为其捐赠干细胞的供体 CCR5 基因均有一对关键突变。至此，这种治疗方法取得成功的关键因素逐渐清晰起来。

“柏林病人的成功病例报告发布10年以后，这个新的病例证实了来自CCR5基因缺陷捐献者的骨髓移植可以消除残留病毒并且阻止病毒反弹。” 墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所所长 Sharon Lewin接受媒体采访时指出。

一个关键基因

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是由一种能够感染人类免疫系统细胞的逆转录病毒HIV引起的。HIV侵入机体细胞后，将会和细胞结合在一起难以清除，且能够潜伏数年甚至更长的时间。艾滋病患者会因机体抵抗力极度下降而出现多种严重感染，后期常引发恶性肿瘤，最终因全身衰竭而死亡。

目前最主流的治療方法俗称鸡尾酒疗法，通过服用一些抗逆转录病毒的药物组合，可以使大多数 HIV 病毒得到较大限度的抑制。自1996年美国华裔科学家何大一发明了这种鸡尾酒疗法以来，HIV感染者的寿命显著延长，艾滋病已从过去人们眼里的绝症演变为一种需终身服药的慢性病。

“柏林病人”蒂莫西·布朗，全球第一例被治愈的艾滋病患者。

“艾滋病毒之所以无法治愈，是因为它有一个储存库，亦即淋巴组织里边的细胞带有完全潜伏的病毒，而现有的药物对这些病毒无效，因为药物都是要在病毒复制的时候才发挥作用。”中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣告诉《中国新闻周刊》。

因此，“伦敦病人”这种疗法的思路可大致归纳为：在治疗癌症时，通过清除病人原有的淋巴组织和细胞，顺带将HIV病毒储藏库“连根拔起”，而植入的新造血干细胞具有艾滋病毒抗性，可以避免残存艾滋病毒的再次感染。

莫海平说，此次治疗是清除了所有抑或仅部分被感染细胞依然值得商榷。不过只要HIV病毒是借助CCR5这种受体入侵，是否有病毒残存与否已经不重要了——因为植入的CCR5-△32型骨髓能够守卫患者免受感染侵扰。

这种骨髓何以成为治疗的关键？这要从艾滋病毒如何侵入说起。

几乎所有HIV病毒攻击人体免疫细胞都需要同时借助两种蛋白质才得以实现：一是主要受体CD4，另一种是充当引路人的辅助受体CCR5或CXCR4。而绝大多数HIV病毒都利用CCR5这种辅助受体侵入细胞，这类病毒被称为R5嗜性。

1990年代后期，科学家们发现，当CCR5基因发生突变而缺失32个碱基对时（被称为CCR5-△32）时，HIV病毒就会被拒之门外。

“柏林病人”后，研究者试图通过在CCR5基因上动手脚以实现HIV免疫的努力一直没有停止，譬如人工分离△32變异基因，或在干细胞上进行基因修饰等。《中国新闻周刊》通过检索美国临床试验网上注册的艾滋病治愈研究发现，在100多个正在进行的试验中，与基因编辑有关的疗法是一个重要类别。

清华大学医学院教授、艾滋病综合研究中心主任张林琦告诉《中国新闻周刊》，从概念上来说，这个案例提供了再次的确认，亦即——如果利用现在基因编辑的方法敲除或者抑制CCR5，很有可能产生类似的治疗效果。

此类试验中，最广为人知也饱受批评的，是2018年11月南方科技大学教授贺建奎“基因编辑婴儿”。他的试验通过CRISPR/Cas9技术对胚胎进行编辑与修改，使CCR5基因失去活性。但贺建奎是在胚胎而非体细胞上进行基因修饰，此举意味着会影响人类基因库，其存在的诸多风险与伦理问题招致了世界范围的强烈谴责。但Gupta说， 在艾滋病感染者身上进行CCR5基因编辑是正当的，“第二个病例意味着，这种思路值得研究，并且，它或许是目前为止通往HIV治愈路上最有希望的方向。”

美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所负责人Anthony Fauci接受《中国新闻周刊》采访时指出，在整个根治艾滋病的研究领域，在感染者体外修饰CCR5基因然后再注入体内是一种有前景的尝试，但需要在非常专业的研究中心指导下完成;此外，激活患者免疫系统来抑制甚至消灭病毒也是一个方向。还有一些研究试图激活潜伏病毒再杀死，但到目前为止还没有取得过成功。

难以推广

尽管理论机制逐渐明朗，但是多数专家承认，诸多原因使得该治疗方案的可推广性很弱，并不切实可行。“伦敦病人”的出现，更多是在科学探索而非实践意义上体现了其研究价值。

对于绝大多数的艾滋病患者来说，接受这项手术的风险远远高于获益：多位艾滋病专家告诉《中国新闻周刊》，通过服药可以对HIV病毒起到很好的抑制作用，他们的生存预期已与普通人无异。邵一鸣认为，移植骨髓本身的死亡率很高，而艾滋病患者的死亡率已经控制在5%以下了，所以，“就没有必要去冒几十倍的风险了”。

骨髓移植手术的风险是显而易见的。据莫海平介绍，具体而言，至少包括更换免疫系统过程中可能出现感染、化疗带来的副作用以及骨髓不匹配引发的移植物抗宿主病等。

全身性地更换免疫系统，意味着手术过程中的丝毫差池都可能会成为对脆弱病人的致命一击。莫海平坦言，这种方法与其说是一项疗法，毋宁说是一个实验。应对这些高风险，医生必须最大程度地保证安全，以及强大的监护机制——而这样理想的情况，只能存在于实验室环境。

另一个风险则在于，当HIV病毒不选择CCR5基因引路，这种方法就无能为力。这项研究在骨髓移植前对他的感染路径进行了识别，确认“伦敦病人”属于R5嗜性。不过HIV病毒选择哪种辅助受体并无规律可寻，而且复制过程中具有高变性。一般而言，患者感染的早期，绝大多数病毒都是R5嗜性，不过科学家对其为何表现出这种特点的原因尚未解开。

因此，对于“伦敦病人”来说，尽管概率很低，但如果残存病毒不按常理出牌，选择CXCR4这种通路，那么他依然有感染的可能性。

Gupta等人的论文中还提到，除“柏林病人”外，此前也有一位HIV感染者进行了CCR5-△32型干细胞移植手术。但治疗却以失败告终，原因即在于手术三周后，残存病毒从CXCR4这道门攻入。

此外，其苛刻的条件使得这项疗法适用范围极其有限。“患者又有肿瘤，又感染艾滋病，并且需要能够找到匹配的CCR5基因缺陷的捐赠者配型。动用大量的资源，包括昂贵的治疗费用，才能使得手术成为现实。”张林琦如是说。莫海平补充说，肿瘤需特定为血癌，而且到了必须进行骨髓移植的程度。“这些条件实际上相当不常见”。

供体匮乏也是问题。全世界除欧洲血统携带CCR5-△32突变型纯合子的比例能达到约1%，世界其他地区人种存在这种基因缺陷的比例几乎为零，符合捐赠条件的人群微乎其微。更不必说骨髓移植动辄几十万的手术费用，相较而言，服用艾滋病抗转录药物的花费一年仅几千元左右。

张林琦认为，两例病人的治疗其实是非常极端的例子，不具有广泛性，但是它在科学概念上提出了值得探索的一些思路。“可以通过这些病例去了解，如果患者的艾滋病毒真的被清除了，它的清除机制到底是什么？是把CCR5基因敲除或通过其他的机制实现的？这种移植过程中所产生的很多免疫反应，是不是也可以帮助清除病毒？”

“企图在几千万HIV感染者中推广这种治疗方式显然是不切实际的，但类似的研究能够帮助到终极目标——治愈的最终实现。”英国卡迪夫大学临床传染病医师安德鲁·弗里德曼告诉《中国新闻周刊》。

杰罗·胡特也表示，这种治疗方式只适用于非常有限的小部分患者。但他希望这项研究成果能够重新唤起医学界对CCR5基因疗法的热情。“我们期盼真正的突破到来”。