首发精神分裂症与伴精神病性症状的首发双相情感障碍患者静息态低频振幅分数对比研究

邹文锦，陈俊浩，黄素媚，李日鹏，黄癸卯，陈健华

精神分裂症(schizophrenia，SZ)与双相情感障碍(Bipolar Disorder，BD)都是临床上常见的严重精神疾病，具有较多相似的临床表现而难以鉴别诊断。伴有精神病性症状的BD更容易被误诊为SZ，近60%的伴精神病性症状的BD患者曾被误诊为SZ，部分BD患者甚至超过10年才获得正确诊断[1]。BD与SZ的干预和治疗方案有较大差异，如早期得不到正确诊断将对患者的治疗和预后有极大影响。目前对早期SZ和BD仍缺乏有效和客观的鉴别方法。脑自发性神经元活动(spontaneous neural activity，SNA)在0.010～0.080 Hz的低频段最为活跃，其中0.010～0.027 Hz主要反映脑皮层的神经元活动，0.027～0.073 Hz反映皮层下灰质核团的活动，静息态低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)算法可量化分析神经元在无外界刺激的环境下在生理低频段的血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)强度，直接反映脑SNA的强度变化，ALFF分数(fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF)为ALFF值除以全脑全频段振幅值的均值，进一步消除高频段生理学噪音的影响，可更好地反映低频段SNA的强度[2]，已广泛应用于神经及精神疾病的研究[3-4]。已有研究结果显示SZ患者与BD患者静息态脑神经元功能有异常改变[3,5]，但对两种疾病直接进行对比分析的研究仍较少，对于两者鉴别诊断的有价值的信息有限。本研究拟采用静息态fMRI对首发的SZ及伴精神病性症状的BD患者进行fALFF值的测量和对比分析，比较两类患者大脑SNA变化的异同，为两种疾病的早期鉴别诊断提供参考。

材料与方法

1.研究对象

将2014年1月-2018年7月在本院确诊的首发SZ、伴精神病性症状的首发BD患者及健康志愿者(正常对照组)各50例。SZ及BD患者入组标准：①汉族；②右利手；③18～40岁；④符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV-TR)中提出的SZ或BD的诊断标准；⑤首次发病并且病程小于12个月；⑥既往未经过任何精神科药物和仪器治疗；⑦BD患者需伴有幻觉、妄想等精神病性症状。排除标准：①同时患有DSM-IV轴I或轴II标准的其余精神障碍；②有脑外伤导致的意识丧失病史；③有神经系统疾病或可能引起神经系统病变的躯体疾病；④怀孕和哺乳期女性；⑤有MRI扫描禁忌证或不能配合扫描者。正常对照组入组标准：①年龄、性别、民族和利手与患者组匹配；②无精神障碍；③两系三代内无精神疾病家族史。排除标准同患者组的第②-⑤条。4例SZ患者及5例BD患者因不配合扫描或头动超出标准而被剔除，最终有46例SZ患者、45例BD患者及正常对照组50例纳入统计分析。

本研究方案经本院伦理委员会批准，并获得被试者或其法定监护人书面知情同意。

2.研究方法

临床评估：由精神科医师采用DSM-Ⅳ轴I障碍临床定式访谈(structured clinical interview for DSM-Ⅳ-TR axis Ⅰ disorder)对临床诊断为SZ及BD的患者进行评估，由高级职称精神科医师复核诊断无分歧方可纳入研究。并采用阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)对SZ及BD患者的精神病性症状进行评估，采用杨氏躁狂量表(Young manic rating scale，YRMS)及汉密尔顿抑郁量表17项(Hamilton depression scale-17 items，HAMD-17)评估BD患者的情绪状态(SZ患者根据SZ的诊断标准入组，没有进行情绪状态评估)，采用韦氏智力量表(Wechsler intelligence scale，WIS)评估SZ及BD患者的智力。对照组经一般健康问卷调查进行初筛，结果显示精神正常者再经精神科医师使用SCID-Ⅰ正常对照版进行评估，确认为无精神健康者即纳入本研究。所有临床评估在影像检查当天完成。

3.影像数据采集

使用Philips Achieva 3.0T X-series磁共振成像仪和8通道相控阵头部线圈。扫描前对所有被试(尤其是对双相躁狂患者)详细说明扫描时间及注意事项，愿意配合者再进行扫描。静息态扫描时被试仰卧，全程闭目，嘱平稳呼吸，尽量不进行思维活动，戴耳塞及去磁隔音耳机，以海绵垫固定头部。所有被试先行常规T1WI及T2WI序列MRI扫描以排除脑器质性病变。三维结构像采用快速梯度回波T1WI 序列，扫描参数：TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，视野256 mm×256 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，重建矩阵256×256，层数188，层厚1 mm，层间距0 mm，激励次数1。静息态fMRI采用梯度回波EPI序列：TR 2000 ms，TE 30 ms，视野220 mm×220 mm；体素3.44 mm×3.44 mm×4 mm，重建矩阵64×64；层数33；层厚4 mm；层间距0.6 mm；激励次数1，共扫描240个时相。

表1 三组的基本临床资料

表3 组间fALFF值差异有统计学意义的脑区分布

4.影像数据预处理

结构像及静息态MRI数据均在Matlab2012b平台上运用DPARSF软件进行后处理。首先，将图像的DICOM格式转换成NIFIT格式。静息态数据预处理步骤包括去除前10个时间点的数据；时间层校正；头动校正，去除平移大于2 mm及旋转大于2°的数据；结构像与功能像进行配准；根据蒙特利尔神经科学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)模板进行空间标准化；采用4 mm的半高全宽进行平滑处理；去线性漂移；将每个体素的ALFF值除以全脑平均值得到fALFF值用以统计。

5.统计分析

临床资料的统计分析使用SPSS 18.0软件，计数资料采用卡方检验，计量资料符合正态分布者，三组间比较采用方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关性分析法。影像数据的两两比较使用SPM 12软件，组间比较采用双样本t检验，用错判率(false discovery rate，FDR)校正。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料的组间比较

三组受试者的临床资料见表1。三组间性别、年龄的差异无统计学意义(P>0.05)。SZ组的受教育年限及智力低于其余两组，纳入作为协变量；BD组与正常组的智商及受教育年限的差异无统计学意义。

BD组的YRMS和HAMD评分、BD与SZ组的PANSS评分见表2。BD组患者均处于躁狂期(YRMS评分>6分，HAMD评分<8分)，SZ组和BD组的PANSS总分、一般病理分的差异无统计学意义(P>0.05)，SZ组的阳性症状评分低于BD组，阴性症状评分高于BD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组间精神病性症状及情绪量表评分

2.fALFF值的组间比较

各组间比较fALFF值差异有统计学意义(FDR校正，P<0.05)的相关脑区见表3。SZ组双侧小脑后叶及双侧楔前叶皮层的fALFF值明显低于BD组(图1)；SZ组与正常组比较：SZ组双侧额上回、额中回和中央前后回的fALFF值明显降低，而双侧前扣带回的fALFF值增高(图2)；BD组与正常组比较：BD组右侧海马、海马旁回fALFF值明显降低，而右侧舌回-梭状回的fALFF值增高(图3)。

图1 SZ组fMR图像，蓝色区表示SZ组fALFF值显著小于BD组的脑区(FDR校正，P<0.05)。图2 SZ组fMR图像，红黄区表示fALFF值较正常组显著增高的脑区，蓝色区表示fALFF值显著降低的脑区(FDR校正，P<0.05)。

图3 BD组fMR图像，与正常组比较，红黄区表示fALFF值较正常组显著增高的脑区，蓝色区表示fALFF值显著降低的脑区(FDR校正，P<0.05)。 图4 散点图显示SZ患者小脑后叶fALFF值与阴性症状评分间呈正相关。

相关性分析结果显示，SZ患者双侧小脑后叶的fALFF值与PANSS阴性症状评分间呈正相关(图4)，相关系数r值为0.46(P<0.001)。

讨 论

本研究结果显示，静息态下SZ患者的双侧小脑后叶和楔前叶的fALFF值低于BD患者，SZ患者小脑后叶的fALFF值与阴性症状评分间呈正相关。Meda等[6]对比了180例BD患者、220例SZ患者及两者的高危人群(分别为134例和150例)，以及242例健康对照者，发现SZ患者的双侧楔前叶和小脑等脑区的fALFF值低于BD患者和正常组，SZ高危人群中该区域的fALFF值增高，而BD患者及其高危人群均无此表现，提示SZ患者楔前叶和小脑的神经元活动在进展为SZ前增强、在发病后减弱，而BD患者此脑区的活动强度在发病前后均无明显改变，说明两种精神疾病在进展过程中神经元活动异常和代偿的形式和机制有一定差异。楔前叶从属于默认网络，默认网络是在静息态下仍处于活跃状态并具有高度时间同步性以应对随时而来的外界刺激的一组脑区，充当着保护脑组织和触发相应脑功能活动的角色[7]。本研究结果提示，在发病早期BD患者默认网络功能未发生改变或改变程度明显较SZ患者轻，这一机制也可能是两种疾病在病程进展后会出现越来越多不同临床表现的病理基础。传统观点认为小脑只负责运动协调，但近期的研究中发现在执行认知和行为测试任务时小脑与额叶背外侧皮层的功能连接明显增强[8]。Bernard等[9]发现有轻微精神症状的SZ高危人群中小脑与额叶皮层的功能连接降低，而无精神症状的高危人群则无此表现。这些研究结果提示小脑活动与额叶皮层活动具有协同性和时间同步性，直接或间接参与了认知和行为的支配和调节，也与精神病性症状的发生有一定关系，本研究结果与这些研究结果间具有一致性。

本研究中SZ患者表现为双侧额叶皮层的fALFF值降低，双侧前扣带回的fALFF值增高，这与近期的一项对未用药的首发SZ患者的静息态fALFF研究结果一致[10]。Xu等[11]采用Meta分析方法总结了6个研究中共514例分裂症患者及518例健康对照者的相关研究结果，此大样本分析结果显示SZ患者中ALFF和fALFF值的降低主要位于双侧额叶背外侧皮层、顶叶后部及双侧枕叶皮层，增高则主要位于前扣带回、岛叶和眶周额叶皮层。Li等[12]的纵向研究中发现，首发SZ患者初次扫描及一年后随访时均可见双侧额叶皮层的ALFF值降低，而只在一年后随访时可见新出现双侧丘脑和楔前叶的ALFF值降低及多个皮层下神经核团的ALFF值增高。这些研究结果提示SZ患者在发病早期即可出现额叶皮层的SNA强度降低，额叶皮层、尤其是额叶背外侧皮层是情绪处理、工作记忆、认知、行为和注意力及多种精神活动的控制环路中的最高级控制中枢[13]。SZ患者在病程早期的脑功能MRI显示额叶皮层功能低下，可能与此类SZ患者表现为各种精神症状、认知及行为功能缺陷以及情绪处理障碍等相关症状是一致的。

双侧前扣带回是边缘系统和奖赏环路的重要组成部分，在多个由额叶皮层支配的神经环路中对下级神经元活动起负反馈调节作用[14]。本研究中SP患者双侧前扣带回的SNA强度增高，可能是对额叶皮层SNA强度降低的一种代偿机制。有研究者发现在SP发病早期可见前扣带回的代偿作用较强，但随着病程进展这种代偿能力逐渐减弱，前扣带回局部SNA强度会逐渐减弱甚至降低[15]。本研究未能验证病程处于中后期的SZ患者的脑功能情况。本研究结果显示，BD组患者的右侧海马和海马旁回fALFF值降低，而右侧舌回、梭状回的fALFF值增高。已有研究者在首发BD患者及只有阈值下躁狂表现的BD高危人群中发现海马的脑功能存在异常[16-17]。Otten等[18]采用Meta分析总结了25项针对BD患者的影像研究结果，有21项研究中发现海马和海马旁回存在功能或/和结构的异常，提示在BD患者中海马和海马旁回为易损结构之一，并可能是BD患者早期出现陈述性记忆力损害的病理基础。Xu等[3]的研究中发现BD患者的舌回和梭状回的ALFF值降低，但其未对患者的病程进行限定，而本研究结果显示BD患者的舌回-梭状回的fALFF值增高，可能的原因是首发患者病程短以及舌回-梭状回的功能处于亢进或代偿状态。

综上所述，静息功能MRI通过测量脑组织的fALFF值可显示首发SZ患者和BD患者存在不同脑区的脑功能改变，SZ患者以双侧额叶皮层损害为主，BD患者以海马等边缘结构损害为主，首发SZ患者默认网络和小脑功能损害比首发BD明显，这些表现可能可作为SZ与BD早期鉴别诊断的参考依据。本研究存在样本量小、参考指标单一等不足之处，在今后的研究中将使用多模态及多参数MRI方法来进一步探讨SZ和BD的病理生理机制。