偏头痛与脑小血管病MRI总负荷评分的相关性研究

米荷音， 李悦， 郝咏刚， 胡文立

近年来，随着磁共振成像技术的发展，关于偏头痛相关影像改变的研究日益增多。有研究发现，偏头痛反复发作可能与脑小血管病(cerebral small vessel disease，cSVD)相关，cSVD相关影像改变包括 推测为血管源性的白质高信号(white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH)、扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces,EPVS)等[2-4]。cSVD是一个通用术语，用于描述一组与脑微小动脉、毛细血管和小静脉相关的影像改变和病理过程[5]。血管源性腔隙、WMH、脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)及EPVS是四项最典型的cSVD的影像学表现[6]。7.0T MR能提供更高空间分辨力的图像，对皮层下微梗死的检出更为敏感[7]。磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)能很好地显示微量出血和血管结构，从而能够提高对CMBs的诊断敏感度[8]。cSVD是一组影像表现的概括，不同cSVD之间存在相互关联。但是，现有的大部分研究仅仅局限于分析cSVD的影像表现，尚没有对偏头痛与cSVD影像总负荷(imaging burden，IB)的关系进行探讨的相关研究。我们认为评价cSVD影像总负荷更有助于反映疾病的全貌，因此，本研究对69例偏头痛患者的影像表现进行分析，旨在探讨偏头痛与脑小血管病的关系，进一步提高对偏头痛发病机制的认识。

材料与方法

1.研究对象

本研究为病例对照研究，前瞻性收集2016年10月-2018年9月于本院神经内科头痛门诊就诊的偏头痛患者。纳入标准：①符合2013年国际头痛学会偏头痛的诊断标准；②就诊3日内完成影像学及血液学检查。排除标准：①有症状性卒中、颈动脉狭窄程度≥50%且伴有症状、癫痫、阿尔茨海默病、神经退行性疾病、多发性硬化和其它神经系统疾病病史；②外伤、感染、肿瘤和全身炎症性疾病；③有MRI禁忌症(如金属植入物、起搏器、幽闭恐怖症)；④有酒精或药物滥用和精神障碍(如精神分裂症或抑郁症)。同期选取在本院体检中心进行体检的受试者，通过详细问诊确认其从未发生过任何类型的偏头痛，将这部分受试者作为对照组，排除标准同患者组。

记录所有受试者的人口统计学(年龄及性别)、心血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病病史及吸烟史)、基线血压(收缩压、舒张压)等相关资料及实验室检查结果(包括胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、尿酸和血清肌酐)。

2.MRI设备及技术

使用Siemens AG 3.0T核磁共振成像扫描仪及64通道头部线圈。扫描序列包括横轴面及矢状面T1WI、横轴面T2WI、FLAIR、DWI和SWI。主要扫描序列及参数如下。横轴面T1WI：层厚5 mm，层间距0.35 mm， TR 2000 ms，TE 9 ms；横轴面T2WI：层厚5 mm，层间距0.35 mm，TR 5000 ms，TE 94 ms；DWI：层厚5 mm，层间距0.35 mm，TR 4000 ms，TE 86 ms；FLAIR序列：层厚5 mm，层间距0.4 mm，TR 9000 ms，TE 81 ms；矢状面T1WI：层厚5 mm，层间距0.4 mm，TR 2000 ms，TE 9 ms；横轴面SWI：层厚1.2 mm，层间距0 mm，TR28 ms，TE 20 ms。

3.cSVD影像学表现及评价标准

由两为放射学专家在不知晓患者分组的情况下分析所有序列的MR图像，结合2013年国际血管改变神经影像标准报告小组提出的cSVD影像诊断标准[6]和2017年发布的《无症状脑血管病患者的卒中预防——美国心脏协会/美国卒中协会对医疗卫生专业人员发布的科学声明》[9]对每例受试者的cSVD相关影像表现进行评价(图1)：①推测为血管源性腔隙，定义为T2WI及FLAIR序列上呈圆形或卵圆形的皮质下空腔，有液性填充(信号接近脑脊液)，直径约3～15 mm[6]。②推测为血管源性的WMH，定义为T2WI及FLAIR序列上脑室旁WMH(periventricular WMH，PVWMH)和深部白质WMH(deep WMH，DWMH)内高信号、无空洞形成(信号不同于脑脊液)。根据Fazekas量表[10]进行WMH负荷评分(0～6分)。③CMBs定义为SWI序列上圆形或卵圆形、直径≤10 mm的无信号区、可见晕染效应，根据MARS量表(Microbleed Anatomical Rating Scale)进行评分[11]。④血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)定义为沿灰质或白质穿行的典型血管走行的充满液体的间隙，其信号在所有序列上均与脑脊液接近。因其沿穿支血管走行，当成像方位与血管走行平行时PVS呈线条状，当成像方位与血管走行垂直时呈圆形或卵圆形，正常PVS直径通常<3 mm，无法在MRI上被识别，当PVS增大到一定程度(直径>0.66 mm)后，MRI序列上才能显示，所以目前认为MRI可观察到的PVS即称为EPVS。选取基底节(basal ganglia，BG)及半卵圆中心 (centrum semiovale,CSO)EPVS最多的层面，采用5级量表对其严重程度进行评估：0级，无EPVS；1级，有1～10个EPVS；2级，有11～20个EPVS；3级，有21～40个EPVS；4级：>40个EPVS或无法计数[12]。

表1 两组研究对象的主要临床资料

注：TC=总胆固醇；TG=甘油三酯；HDL=密度脂蛋白；LDL=低密度脂蛋白；HbA1=糖化血红蛋白；HCY=同型半胱氨酸；Uric=尿酸；Cr=血清肌酐。计数资料的括号内为组内占比，计量资料的括号内为上下四分位数。

我们使用最近提出的cSVD总负荷评分表[13]，将每例患者的每个典型cSVD影像表现的分值相加来评估其cSVD影像学总负荷，有以下4种表现之一者即记为1分：①血管源性腔隙数目≥1个；②严重WMH，即Fazekas量表(对DWMH和VWMH分别进行评分，每项分值为0～3分，两项相加总分值为0～6分)中DWMH评分≥2分和/或PVWMH评分为3分；③深部或幕下CMB数目≥1[14]；④BG区中重度EPVS(2～4级)[12]。cSVD影像学总负荷的分值范围为0～4分。

由两位放射学专家在不知晓患者分组的情况下根据上述评分量表对每例受试者的cSVD影像学总负荷进行评分，遇到分歧时与其他影像学专家商议解决。

4.统计学方法

使用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布的连续变量以(均数±标准差)表示，采用独立样本t检验进行组间比较；非正态分布的连续变量以中位数和四分位间距表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量以频数和百分比表示，采用卡方或Fisher精确检验进行组间比较。使用Med Calc软件绘制ROC曲线，计算cSVD影像学总负荷评分的最佳诊断阈值、敏感度及特异度。使用Spearman相关分析对组间差异有统计学意义的各项指标与偏头痛的相关性进行检验。采用二元Logistic回归分析对偏头痛与cSVD影像学总负荷评分之间的相关性进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

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结 果

将符合研究要求的69例偏头痛患者纳入分析，偏头痛病程1～30年，平均(17.23±3.21)年。同期纳入与患者组性别和年龄相匹配的69例受试者作为对照组。两组受试者的主要临床资料及比较见表1。两组间性别、年龄的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组间血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸的差异有统计学意义(P<0.05)。

选取其中25例受试者的评估结果，比较两位观察者对血管周围腔隙、WMH、CMBs和EPVS这四个征象的诊断一致性，结果显示两位观察者对4个征象的评估一致性较好，Kappa值分别为0.815、0.792、0.832和 0.791。

两组受试者的cSVD相关影像表现及总负荷评分见表2。

表2 两组受试者cSVD相关征象及总负荷评分的比较 (例)

注：括号内数据为组内构成比。

偏头痛组与对照组之间，严重WMH(Fazekas量表中DWMH评分≥2分的和/或PVWMH评分为3分)及CMBs的构成比及cSVD影像总负荷评分的差异有统计学意义(P<0.05)，而血管源性腔隙和中重度EPVS出现率的差异无统计学意义(P>0.05)。

对两组间差异有统计学意义的7项指标与偏头痛的关系进行Spearman相关性分析，结果见表3。这7项指标与偏头痛之间均具有相关性，其中以cSVD的相关性最高。

表3 各项指标与偏头痛的相关性分析结果

cSVD影像总负荷评分诊断偏头痛的敏感度为59.42%，特异度为62.32%，ROC曲线下面积为0.641(95%置信区间0.555～0.721，P=0.002)，最佳临界值的约登指数为0.2174。

将表1及表2中组间比较P<0.1的变量作为自变量，偏头痛分组作为因变量，进行二元Logistic回归分析(表4)，结果显示cSVD影像总负荷评分是偏头痛的独立危险因素。

表4 偏头痛的二元Logistic回归分析

讨 论

本研究中我们选取了69例偏头痛患者及69例年龄、性别相匹配的查体受试者作为对照组，分析结果显示偏头痛组与对照组之间严重WMH和CMBs的比例及cSVD影像总负荷评分的差异有统计学意义，通过回归分析还发现cSVD影像总负荷评分是偏头痛的独立危险因素。与既往的研究相比，本研究扩展了对于偏头痛与cSVD相关性的认识。

偏头痛是最常见的神经内科疾病之一，明显影响患者的工作、学习和日常活动，降低生活质量，并带来社会经济负担[15]。偏头痛的病因和发病机制目前尚不明确，主要有血管学说、皮层扩散性抑制学说、三叉神经炎性反应学说和三叉神经血管学说等几种相关学说，而且偏头痛缺乏特异性的影像学表现。很多研究者尝试通过研究偏头痛的影像学改变来探讨其发病机制[16]。越来越多的研究发现，偏头痛的反复发作可能与cSVD相关，可导致WMH和EPVS等改变[2-4]。

但是，现有的大部分研究仅仅局限于对cSVD影像表现的分析，尚无相关研究对偏头痛与cSVD影像学总负荷的关系进行分析。近年来，Staals等[13]提出了一个可以全面评价cSVD影像改变总负荷的评分表，将腔隙、WMH、CMBs及EPVS这四项最典型的cSVD影像学征象纳入分析，每种征象有相应典型表现者即计为1分，总分为4分。由于cSVD的几种典型表现并不是孤立存在的，经常同时出现，所以这个总负荷评分可能更加适合用于评价cSVD的总体表现。本研究比较了上述四种征象在偏头痛组和对照组中的出现率，试图分析偏头痛与cSVD影像总负荷之间是否存在一定的相关性。本研究结果显示，偏头痛组中严重WMH的出现率显著高于对照组，这与既往的研究结果基本一致。有多项研究发现，偏头痛患者中WMH的出现率高于正常对照组[17]。Kruit等[18]的研究结果显示，偏头痛与WMH具有显著相关性。而Negm等[3]学者研究发现43.1%的偏头痛患者存在WMH，其中有先兆偏头痛患者的WMH出现率高于无先兆偏头痛者。但也有研究结果[19]显示偏头痛类型与WMH程度之间无显著相关性。Zhang等[20]在一项对有先兆偏头痛患者的WMH程度进行研究中发现，偏头痛发作年限与WMH程度间无显著相关性。多项研究结果均支持偏头痛患者随年龄增长WMH严重程度增高的观点[21-22]。这些研究结论与本研究结果基本相符。其机制可能为cSVD患者的脑血流灌注减低，且血管内皮功能障碍造成脑血管对CO2的反应性降低，从而引起偏头痛[23]。

本研究结果还显示，偏头痛患者中CMBs的出现率显著高于对照组，这也与既往的研究结果一致。CMBs的发生机制为脑微小血管病变导致无症状性的微量血液外渗，继而导致陈旧性的含铁血黄素沉积[24]。有研究结果显示，CMBs与脑小血管壁β-淀粉样蛋白的沉积有关[25]。但是另一项研究则发现铁的沉积是cSVD的标志物[26]。这些物质沉积可能是由于血脑屏障的完整性改变所造成的脑内运输系统损害和神经细胞的环境恶化[27]。有证据表明偏头痛的发作与血管内皮功能障碍具有相关性，CMBs导致的内皮功能障碍参与了偏头痛的病理生理学发生机制[28]。在一项对63例偏头痛患者的CMBs情况进行分析的研究中发现，无先兆偏头痛患者幕下CMBs的出现率更高[29]。我们的研究也进一步证实了这一结论。

本研究结果显示，除了各项cSVD相关征象外，cSVD影像总负荷评分与偏头痛之间具有显著相关性。本研究中所采用的这个总负荷评分表将血管源性腔隙、WMH、CMBs及EPVS这四项最典型的cSVD相关征象纳入分析，由于cSVD的几种典型表现之间并不是孤立存在的，经常同时出现，所以这个总负荷评分更加适合用于评价cSVD的总体影响[13]。而既往尚无对cSVD总体表现与偏头痛关系进行分析的研究报道。因此，为了更好地评价偏头痛与cSVD的关系，我们将cSVD影像总负荷评分纳入分析中，本组结果显示，各项cSVD相关征象在偏头痛患者中成像率有所不同：与对照组比较，偏头痛组中WMH和CMBs征象的出现率较高(P<0.05)；EPVS的出现率也较高，但在两组间的差异并无统计学意义(P>0.05)；两组间血管源性腔隙出现率的差异无统计学意义(P>0.05)。总体上，偏头痛组的cSVD影像总负荷与对照组相比、比较，差异有统计学意义(P<0.05)。而且，进一步进行二元多因素Logistic回归分析，结果显示cSVD影像学总负荷是偏头痛的独立危险因素。

既往也有研究对血管源性腔隙和EPVS与偏头痛的关系进行了探讨。在一项针对老年偏头痛患者卒中风险的研究中发现，有视觉先兆的偏头痛患者发生卒中的风险明显增加[30]。另外一项对77例偏头痛患者的研究结果显示，40%的患者出现EPVS，明显高于对照组，提示偏头痛可能与EPVS有关[31]。国内也有学者分析了50例偏头痛患者EPVS分布特征，同样得出偏头痛患者EPVS发生率较高，并且主要分布在额顶叶皮质下白质区的结论[32]。但也有研究持相反意见[33]。在我们的研究中，偏头痛患者组血管源性腔隙和EPVS的发生率虽然比对照组高，但并没有表现出显著性差异。需待进一步扩充样本量以明确。

我们的研究也存在一些局限性，第一，在cSVD影像学总负担评分表中，每项单独的cSVD影像学表现评分都是二分制，即有/无模式，但是每项cSVD影像学表现的具体情况，例如腔隙及CMBs的位置和个数、WMH和EPVS的定量总负担没有被给予不同的评分标准，在未来的研究中应该探索腔隙及CMBs的分级标准和不同cSVD影像学表现的评分截断点的效能；第二，我们入组的患者数量有限，未能按有先兆偏头痛和无先兆偏头痛将偏头痛组患者进一步分为亚组，随着我们进一步收集病例数，有可能更精确地分析不同类型偏头痛cSVD影像学总负担的相关性。第三，我们选取的是单中心查体患者，而不是社区人群随机抽样，来查体的患者中患有高血压、糖尿病等基础疾病的患者比例可能会高于社区人群，因此cSVD影像学总负担可能会高于同龄社区人群，因此研究结果的外延性可能会受影响。

总之，我们的研究发现，偏头痛患者更容易出现严重WMH及CMBs，并且EPVS和血管源性腔隙的发生率也有升高趋势，最重要的是我们发现cSVD影像学总负担是偏头痛的独立危险因素。在进一步的研究中，我们会扩大样本量，对偏头痛组患者进行不同发病类型的分组，以期更精确地分析偏头痛与cSVD的相关性。