TLR2在痤疮皮损组织和外周血中的免疫机制

魏微 徐芸茜 曾龙威 李斌 余庭

【摘要】P.acnes是寄生于皮肤表面的正常菌群，TLR2通过识别其表面LTA激活MyD88途径引起NF-KB的释放，介导痤疮免疫反应。TLR2在痤疮皮损及外周血中的免疫过程有所不同。

【关键词】痤疮丙酸杆菌;免疫;PAMPs;MyD88依赖途径;NF-KB

痤疮丙酸杆菌（propionibacteriumacnes，Eacnes）是寄生于皮肤表面的正常菌群。Toll样受体2（Toll-like receptors2，TLR2）作为Eacnes的主要识别受体，可以识别其表面的脂壁磷酸（LTA）等病原相关模式分子（Pathogen associatedmolecular patterns，PAMPs）结构，激活与调节固有免疫和适应性免疫。TLR2在痤疮皮损及外周血中的免疫过程有所不同。

1TLR2在痤疮皮损中的免疫过程

1.1巨噬細胞活化.TLlL2胞外区识别LTA，激活固有免疫

Hunger等研究证实，痤疮皮损区巨噬细胞TLR2表达增加，并能通过TLR2胞外区识别细菌表面的PAMPs，并激活固有免疫。结核杆菌菌体和幽门螺旋杆菌可通过表面表达TLR2的巨噬细胞活化，激活NF-kB，促进TNF-α等分泌，增强其游走吞噬等功能。此过程与Eacnes定植释放炎症因子类似。

当LTA侵人人体后，在LBP和CDl4的辅助下，LTA先与LBP结合形成复合物LTA-LBP，LTA-LBP遇到可溶性CDl4后，LBP将LTA递呈给CDl4，可溶性CDl4将LTA递呈给TLR2，完成识别过程。TLRl和TLR6是TLR2识别细菌的重要辅助因子，缺少此二者的辅助，TLR2的信号传导将不能实现。所以，下调炎症反应中TLRl和TLR6的表达而非直接抑制TLR2也为治疗痤疮的思路之一。

1.2 TLR2与PAMPs识别.MyD88依赖途径激活

TLR2与PAMPs识别并结合，通过TIR结构将MyD88募集到受体上，通过MyD88募集细胞质中白细胞介素一受体相关激4（IL-1 receptor associated kinase-4，IRAK4），使IRAKl磷酸化并从受体复合体上解离，同时与连接蛋白TRAF一6（TNFR-associated factor-6）、TAB2相互作用，介导TRAF-6和TAB2转位到细胞质中激活TAKl。

1.3NF-KB释放

在细胞质中TRAF-6和TAB2、TAKl等因子结合形成复合体，TRAF-6被泛素化，同时TAKl被激活。激活的TAKl继续磷酸化，激活IKK（IKBs激酶）复合体，而活化的IKK催化IkBs磷酸化。Ikgs是核转录因子-KB;（NF-kB）的抑制因子，IKBs磷酸化后被蛋白酶迅速分解，NF-kB活化，暴露其核定位序列，进入细胞核介导转录。

1.4靶基因表达

NF-kB是一种二聚转录蛋白，p50，p65最常见。NF-kB激活后，进入细胞核，靶基因表达增加。与痤疮相关的NF-kB靶基因主要为WNF-a、TLR-2、IL-4、IL。靶基因表达后，IkBs进入细胞核与NF-kB结合，抑制其活性，NF-kB随之出胞核，靶基因激活功能终止。此外，NF-kB的N末端DNA结构域RHD（Rel homologydomain）的磷酸化也会影响NF-rd3和下游基因的转录。

1.5炎症因子释放

靶基因表达，TSF-a、IL-la、IL-8、IL-12和IL-17等诸多炎症因子合成增加。炎症因子与痤疮的严重程度和瘢痕形成呈正相关。IL-17是痤疮炎症级联反应中的一个关键因素，IL-8是瘢痕形成的关键因子。

1.6CD4+T淋巴细胞渗出、募集，激活适应性免疫

炎症因子可活化血管内皮细胞，促使特异性CD4+T淋巴细胞渗出，对细胞因子的敏感性增加。同时炎症局部的微血管内皮可表达P-选择素参与T细胞粘附，通过粘附IL-4、IL-12、IFN-y等免疫因子，使T淋巴细胞分化为Thl和Th2细胞，将固有免疫导向适应性免疫。Thl/Th2平衡失调可引起痤疮皮损免疫紊乱。

瘢痕形成与早期皮损中CD4+T细胞的数量有关，CD4+T细胞多者多无瘢痕，CD4+T细胞数少者多有瘢痕，这说明早期皮损中CD4+T的出现可减少痤疮后期瘢痕形成，因此充分建立保护性细胞免疫反应是有效地清除痤疮丙酸杆菌的前提。

2TLR2在外周血中的表达水平及免疫过程

研究表明痤疮患者外周血单核细胞TLR2表达水平明显高于对照组。单核细胞TLR2受到病原刺激后，通过MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径激活NF-kB信号通路，启动WNF-a等因子表达，激活适应性免疫应答。此炎症通路表达的炎症因子可促进机体产生抗原特异性T细胞和特异性抗体，发挥细胞免疫和体液免疫功能。

痤疮严重程度与外周血单核细胞中TLR2的表达量、主要免疫反应类型和特异性抗体升高水平密切相关。TLR2的表达量增加，痤疮加重;痤疮早期无瘢痕形成，主要免疫反应类型是细胞免疫，痤疮后期瘢痕形成后出现Thl向Th2的免疫漂移;痤疮早期轻症特异性抗体以IgM为主，痤疮后期重症特异性抗体以IgG为主。

3总结

综上所述，Eacnes是寄生于皮肤表面的正常菌群，TLR2通过识别其表面LTA激活MyD88途径引起NF-kB的释放，介导痤疮免疫反应。TLR2在痤疮皮损及外周血中的免疫过程有所不同。痤疮皮损中既有固有免疫又有适应性免疫，其中适应性免疫主要为细胞免疫。外周血中只有适应性免疫，且随着病程的进展和病情的加重，有Thl向Th2的免疫漂移现象。痤疮皮损中TLR2的激活在巨噬细胞表面，外周血中在单核细胞表面。痤疮的严重程度与外周血单核细胞中TLR2的表达量、主要免疫反应类型、特异性抗体升高水平和痤疮早期皮损中检测出的IL密切相关。早期皮损中CD4+T的出现可有效减少痤疮后期瘢痕形成，充分建立保护性细胞免疫反应是有效地清除痤疮丙酸杆菌的前提。

值得一提的是，有研究发现，LTA-TL2信号通路释放的NF-kB抑制NHE跨膜转运蛋白的表达，但若使用NF-kB抑制剂，TLR2对NHE的抑制仍然存在，提示TLR2还有一条与NF-kB无关的路径可能参与了痤疮炎症反应，其具体机制还需进一步研究。

（通讯作者：李斌）