IVF/ICSI助孕过程中血液相关指标的变化与OHSS发生发展的关系

徐少元，张昌军，胡玥玥，田 鎏，刁红录

(湖北省十堰市人民医院/湖北医药学院附属人民医院生殖医学中心 442000)

近年来，随着生殖医学发展和辅助生殖技术的普及，辅助生殖技术广泛用于治疗不孕不育的患者，为很多家庭带来福音，但该技术所引起的可能的并发症需引起重视，特别是卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，其主要临床表现为体液向第三体腔转移，形成胸腔积液和腹腔积液；血容量减少导致血液浓缩及血栓形成；严重的患者会出现少尿、无尿、低血容量性休克等，如果不及时治疗会有生命危险[1-3]。OHSS的预防重于治疗，早期的预防对于降低促排过程中OHSS 的发生率具有重要的意义。目前的研究报道能预测对OHSS 的相关影响因素包括窦卵泡数、年龄、HCG日雌二醇(estradiol，E2)水平、获卵数、卵巢直径等[4-5]，但至今仍没有被证实有能预测OHSS发生的独立预测因子。本文通过比较体外受精/卵胞质内单精子显微注射技术(IVF/ICSI)助孕过程中血液相关指标的变化，研究其对OHSS 发生发展的预测效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1至2018年6月在十堰市人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI长方案促排卵的83例患者。将促排卵后发生中、重度OHSS 的43例患者作为OHSS 组，按匹配标准选择年龄相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基础窦卵泡数相近，同期行促排卵且未发生OHSS的40例患者作为对照组。

1.2方法 根据国际上常用的OHSS分类方法——Golan分类法[6]，将OHSS分为轻、中、重三度。血常规检测时间及方法：患者在进入促排周期前行基础血常规检查，HCG日行血常规、凝血功能等项目检查，采用罗氏HP800全自动生化分析仪、Sysmex系列自动血分析仪进行测定。

2 结 果

2.1临床资料比较 两组间的年龄、不孕年限、基础抗苗勒管激素、基础窦卵泡数，Gn使用时间的比较差异均无统计学意义(P>0.05)。OHSS 组患者的促性腺激素(Gn)使用时间比对照组要短，差异有统计学意义(10.6 dvs. 11.2 d，P<0.05)；OHSS 组患者的Gn使用总量比对照组少，差异有统计学意义(1 850 IUvs. 2 250 IU，P<0.05)。OHSS 组获卵数(14.0个)比对照组(11.5个)多，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2对照组基础值与HCG日血液相关指标的比较 对照组HCG日白细胞计数较基础值升高，差异有统计学意义(P<0.01)。而红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原、总蛋白、清蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3OHSS组基础值与HCG日血液相关指标的比较 OHSS组HCG日白细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白原较基础值升高，总蛋白、清蛋白水平较基础值降低，差异有统计学意义(P<0.01)，二者的红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1 OHSS组与对照组临床资料对比

表2 对照组基础值与HCG日血液相关指标的比较

表3 OHSS组基础值与HCG日血液相关指标的比较

表4 OHSS组与对照组HCG日血液相关指标的比较

2.4OHSS组与对照组HCG日血液相关指标的比较 OHSS组HCG日白细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白原水平高于对照组，总蛋白、清蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3 讨 论

OHSS是辅助生殖技术控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)过程中发生的医源性并发症，其发生率约为20%，其中，中、重度OHSS发生率为3%～8%[3,7]。目前OHSS的治疗仅限于对症治疗，重度OHSS的患者住院时间长，治疗费用高，严重的患者若不及时治疗会有生命危险，所以目前普遍的观点认为OHSS的预防重于治疗，如果能够预测OHSS的发生，通过提早采取干预措施，如减少促性腺激素的使用量，减少板机药物如人绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)用量、取卵后口服来曲唑降低体内雌激素水平、取消当周期鲜胚移植行全部胚胎冷冻等，可以显著减少甚至避免重度OHSS 的发生[8-10]。

目前临床常用的OHSS预测指标有HCG日血清E2水平、卵泡数、获卵数等[5,11]。本研究也显示，OHSS组的HCG日E2水平及获卵数均较对照组是升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。但如果单从卵巢反应性标准，如雌二醇水平、卵泡个数、获卵数等来预测OHSS仍有一定的局限性[12-13]，有些发生了OHSS的患者，其HCG日血清E2水平并不高，获卵数并不多，反而一些HCG日血清E2水平很高，获卵数多的患者却没有发生OHSS，这说明HCG日血清E2的水平和获卵数并不能够很精确地预测OHSS的发生。PELLICER等[14]报道了1例发生了中重度OHSS伴妊娠的患者，其17，20碳链裂解酶缺失，E2水平低下，因此其对血清E2在OHSS发病中起重要作用或大部分OHSS患者E2水平较高提出质疑；LEVY等[15]报道了有促性腺激素分泌不足、性腺发育不全的患者，其血清E2水平低下，经过促排卵后却发生了重度OHSS，因此强调血清E2水平不一定是非常可靠的OHSS预测指标。

另外，有学者提出卵巢肾素A血管紧张素A醛固酮系统、白细胞介素-6、血管内皮生长因子及血管活性物质等在OHSS的发病过程中起到一定的作用[16-19]，但由于这些指标的检测有一定的要求，并非实验室常规检测项目，因此，对临床指导意义不大。

目前已知的OHSS主要病理变化为由于体腔毛细血管的通透性增加，体液从血管内向第三体腔转移，引起腹腔积液、胸腔积液，血容量减少导致血液浓缩及血栓形成，同时由于毛细血管的通透性增加导致大量蛋白质从血管溢出而引起低蛋白血症，由于循环血容量减少导致肾血流灌注不足，出现肾前性肾功能不全，可有少尿无尿症[4,11]。故笔者认为，如果在预测和预防措施的研究中考虑其血液相关指标的变化，OHSS的发生发展似乎可以预测。因此，本研究通过分析辅助生殖技术超促排卵过程中不同时间的血液相关指标的变化趋势，建立有效预测指标模式，用于指导临床实践，从而达到防治严重OHSS发生的目的。

本研究将发生了中、重度OHSS的40例患者分为OHSS组，同时按匹配标准选择年龄相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基础窦卵泡数相近，同期行促排卵且未发生OHSS的40例患者作为对照组，两组患者年龄、不孕年限、基础抗苗勒管激素、基础窦卵泡数，Gn使用天数的比较差异均无统计学意义，排除了基础临床资料的不同所带来的差异性。

本研究分别比较了对照组和OHSS组其基础值与HCG日血液相关指标的变化，发现OHSS组HCG日白细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白原水平较基础值升高，OHSS组HCG日总蛋白、清蛋白水平低于基础值，差异有统计学意义(P<0.05)；二者的红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。而对照组水平HCG日白细胞计数较基础值升高，差异有统计学意义(P<0.005)。而二者的红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白浓度、D-二聚体、纤维蛋白原、总蛋白、清蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。再将OHSS组与对照组HCG日血液相关指标进行比较，发现OHSS组HCG日白细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白原高对照组，OHSS组HCG日总蛋白、清蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.005)。两组红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

笔者分析，随着促排过程的推进，其血液某些指标会发生一系列的变化，如白细胞、D-二聚体、纤维蛋白原升高,总蛋白、清蛋白水平降低，这种变化程度越明显，则患者发生卵巢过度刺激的倾向性越大，究其原因，可能是随着促排过程的发生发展，卵巢合成的雌孕激素水平越来越高，体内产生的前列腺素、VFGF等血管活性物质也增加，体内的白细胞介素-6等炎性介质被激活，同时体内肾素-血管紧张素系统被激活，这些作用综合起来，最终使得体内毛细血管通透性增加，体液外渗，并继发一系列血液相关指标的改变，若达到了一定的严重程度，则会导致卵巢过度刺激综合征的产生。本研究发现，血液中的白细胞计数、D-二聚体、纤维蛋白原水平升高,总蛋白、清蛋白水平降低可能是OHSS发生时血液中出现的最早、最敏感的变化指标，是OHSS发生的理想的预测因子。因此，对于那些行辅助生殖技术促排卵的患者，若发现其有发生卵巢过度刺激倾向时，可监测血液中相关指标的水平变化，及时采取相关措施，这对于避免其发展成为中、重度OHSS有重要的临床指导意义，可使辅助生殖技术变得更加安全及有效。