利拉鲁肽联合二甲双胍对糖尿病合并冠心病患者血清趋化素及胰岛素抵抗的影响

郭洁，张玉，孙耀东，贾万明，边亚，王雅依

随着经济社会的发展，人们生活水平上升，糖尿病已成为影响人类健康的严重慢性疾病[1]，糖尿病合并冠心病发病较早，通常表现为无痛性心肌梗死，梗死面积较大，穿壁梗死较多，病情严重，预后不良[2]，是造成糖尿病患者死亡的重要原因。根据流行病学研究显示，糖尿病患者中70%～80%的患者死于糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）。与非糖尿病冠心病患者相比，其男性冠心病血管意外死亡风险提高2倍，女性提高3倍[3]。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，2011年在中国正式上市，其能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性分泌胰岛素，对于集体的胰岛细胞功能恢复具有积极作用。与常规降糖药物二甲双胍的联合应用，能起到协同作用，对于血清趋化素参与人体正常的葡萄糖代谢具有积极作用，对胰岛素抵抗也有相应抑制作用。本文通过分析利拉鲁肽联合二甲双胍对糖尿病合并冠心病患者血清趋化素及胰岛素抵抗的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本次研究对象选自2016年2月至2017年4月于石家庄市第二医院心血管内科治疗的糖尿病合并冠心病患者80例，男性49例，女性31例，年龄51～74岁，平均年龄（62.72±2.37）岁，病程1～5年，平均病程（3.27±0.21）年。根据患者资料进行分层抽样，分为对照组和研究组，每组各40例。对照组中男性25例，女性15例，年龄51～72岁，平均年龄（61.93±2.12）岁，病程1～5年，平均病程（3.47±0.33）年。研究组中男性24例，女性16例，年龄51～74岁，平均年龄（63.17±2.44）岁，病程1～5年，平均病程（3.13±0.29）年，两组患者在性别、年龄、病程间的差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准所有患者均符合糖尿病诊断标准[4]；曾发生心绞痛、心肌梗死心律失常或心力衰竭；心电图显示ST段呈水平或下斜型压低，且幅度≥0.05～0.1 mV，T波低平倒置或双相；多普勒超声提示左室舒张和收缩功能减退，室壁节段性运动减弱；患者家属知情同意。

1.3 排除标准合并其他危及生命的疾病患者；其他原因所致的心脏病；哺乳期或孕产期妇女；严重心脏、肝、肾功能障碍的患者；对本研究药物过敏或不耐受者。

1.4 研究方法对照组患者在常规治疗基础上，进行二甲双胍治疗，研究组在常规治疗基础上应用利拉鲁肽联合二甲双胍联合治疗。

常规治疗：对患者进行饮食控制和合理运动健康教育的基础上，行磺脲类药物治疗。饮食控制按照食物交换份原理，对患者一日三餐总能量控制，合理分配三餐脂肪、热量及蛋白质摄入量。每日运动标准达到患者的最大心率为220与年龄之差。磺脲类药物采用格列美脲（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20100183，2 mg/d）进行治疗。

利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026）：初始剂量0.6 mg/d，1周后剂量逐步增加至1.2 mg/d。4周为1个疗程，治疗1疗程。

二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370）：起始剂量为0.5 g，2/d。4周为1个疗程，治疗1疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 治疗前后两组患者的血糖水平对比对患者在治疗前后分别进行空腹采集血样4 ml，测定空腹血糖及糖化血红蛋白，同时根据情况，于治疗前后监测餐后2 h血糖。

1.5.2 患者心脏功能的评定观察两组患者左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期的内径大小（LVEDD）、左心室收缩末期的内径大小（LVESD）的差异。

1.5.3 两组患者血清趋化素及胰岛抵抗情况对比治疗前后对患者分别采血样4 ml，离心（500 r，20 min）后，对血清行ELISA方法检定血清中趋化素及胰岛素水平，同时对治疗前后胰岛素抵抗情况进行对比。胰岛素抵抗水平的评估主要通过稳态模型IR指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）进行评估。HOMA-IR的计算方法为空腹胰岛素含量×空腹血糖含量/22.5。HOMA-β的计算方法为20×空腹胰岛素/（空腹血糖含量-3.5）。

1.5.4 两组患者不良反应的对比治疗后4周，对患者可能出现的低血糖、胃肠道反应、肝肾功能、皮疹进行对比。

1.6 统计学分析数据均采用SPSS 20.0软件进行分析。两组患者的疗效对比应用秩和检验，不良反应对比应用卡方检验，患者血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的对比使用独立样本t检验，其中计量资料以（x±s）表示，计数资料以[n(%)]表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者血糖水平对比在两组患者入组前，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白均未见统计学差异（P＞0.05），经4周治疗，虽两组患者上述指标均可见其统计学上差异（P＜0.05），但从两组组间对比差异而言，研究组患者的空腹血糖（t=2.27，P=0.03）、餐后2 h血糖（t=2.04，P=0.04）及糖化血红蛋白（t=3.32，P＜0.01）的控制更具优势（表1）。

2.2 两组患者心功能对比治疗前分别对两组患者的LVEF，LVESD，LVEDD进行对比观察，两组差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。虽经过4周治疗两组的心功能均有所改善，但从组间差异分析，研究组患者的心功能改善情况更为显著[包括LVEF（t=11.53，P＜0.01），LVESD（t=9.46，P＜0.01），LVEDD（t=4.85，P＜0.01）]其差异具有统计学意义（表2）。

表1 两组患者的血糖水平对比（x±s）

2.3 两组患者血清趋化素及胰岛素抵抗情况的对比两组患者在治疗前，其血清趋化素及胰岛素抵抗情况间的差异无统计学意义（P＞0.05），经4周治疗后，两组患者的血清趋化素及HOMAIR均显著下降，HOMA-β显著回升，其差异有统计学意义，但两组患者对比来看，研究组患者血清趋化素（t=14.15，P＜0.01）和HOMAIR（t=5.59，P＜0.01）的下降，以及HOMA-β（t=4.29，P＜0.01）的回升均有明显差异，其差异具有统计学意义（表3）。

2.4 两组患者不良反应对比治疗后，两组患者发生不良反应（如骨髓抑制情况、胃肠道反应、肝肾功能异常、外周神经毒性）间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

糖尿病和冠心病互为相关疾病的危险因素，糖尿病患者如不注重血糖的控制，使血液中保持高血糖状态，在血液回流灌注心脏的同时，就会使大量糖分在冠状动脉内停留，形成冠状动脉粥样硬化，造成血栓，最终威胁患者生命[4]。糖尿病合并冠心病患者的血糖和心脏功能均可能导致异常，所以在治疗糖尿病，控制血糖的同时，及时进行心血管功能的保护极为重要[5]。金海英[6]提出，二甲双胍和利拉鲁肽的联合应用，不仅可有效降低血糖，同时对于心脏功能具有一定的保护作用。两种药物均可对患者机体中的核因子NFKB的活化通路，而NF-KB的活化是糖尿病患者多种致病炎性因子的调控因子。在血液中，随着炎性因子的不断侵袭，血清趋化素的水平也不断升高[7]，当机体血清趋化素处于沉默状态时，则可以阻止脂肪组织进行分化，当血清趋化素处于高度表达状态时，机体炎性因子大量表达，脂肪开始异常功能[8]，造成脂肪代谢异常，加重冠心病的危险[9]。胰岛素抵抗是患者由于各种原因造成的胰岛素利用价值下降，机体胰岛素利用异常[10]，使血糖异常升高，心血管疾病意外风险增高等恶性循环[11]，通过二甲双胍和利拉鲁肽的联合应用在对患者心脏功能最大保护的基础上对胰岛细胞分泌胰岛素功能起到促进作用，索琳娜等[12]在动物实验也证实，利拉鲁肽对高脂饮食诱导的肥胖大鼠血清网膜素1水平及胰岛素抵抗均具有积极的改善功能，理论上讲，两种药物联合应用对糖尿病合并冠心病患者具有积极的意义[13]。

患者联合应用二甲双胍和利拉鲁肽，其血糖下降水平明显优于单独应用二甲双胍者，从患者的心脏功能、血清趋化素及胰岛素抵抗情况分析，联合用药组的情况明显优于独立用药组。从不良反应情况分析，两种药物联合应用可能会造成低血糖、胃肠道反应、肝肾功能异常及皮疹等，两组间的差异无统计学意义。

虽然本文证实了经联合用药，患者血糖及心脏功能均得到有效恢复[14]，但对糖尿病合并冠心病患者的治疗中，冠心病的不同分级标准是否与糖尿病患者血液中炎性因子的量化指标的相关性分析还有待在日后的研究中进行[15]。

表2 两组患者的心功能对比（x±s）

表3 两组患者血清趋化素及胰岛素抵抗情况的对比

综上所述，二甲双胍和利拉鲁肽的联合应用，不仅对糖尿病合并冠心病患者的血糖，血清趋化因子及胰岛素抵抗等情况有明显的改善功能，且对患者的心脏功能可得到最大程度的保护，值得临床推广。