血管性认知障碍发病机制的研究进展

李慧君 李超 毕鹏翔 等

[摘要] 目前，血管性痴呆（vascular dementia，VaD）患者逐年增多，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），居于痴呆发病原因第二位。而血管性痴呆是唯一可通过早诊断、早治疗达到控制病情进展，甚至达到临床痊愈的痴呆。VaD是由血管性认知障碍（vascular cognitive impairment ，VCI）发展而来。由此可见，了解血管性认知障碍的发病机制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的临床意义和社会价值。本文通过回顾近几年的相关文献，较为系统的阐述了VCI的发病机制，从影像学、病理生理学以及关键部位等几方面的研究进展进行重点介绍。

[关键词] 血管性痴呆;血管性认知障碍;血管性疾病;脑卒中;脑小血管病变

[中图分类号] R749.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）05-0158-06

[Abstract] At present， patients with vascular dementia （VaD） are increasing year by year， ranking second in the cause of dementia， second only to Alzheimer's disease（AD）. Vascular dementia is the only dementia that can be controlled by early diagnosis and early treatment and even cured. VaD is progressed from vascular cognitive impairment （VCI）. It can be seen that understanding the pathogenesis of vascular cognitive impairment and studying effective methods for early prevention and treatment have important clinical and social value. By reviewing the relevant literatures in recent years， this paper systematically expounds the pathogenesis of VCI， focusing on the research progress in imaging， pathophysiology and key sites.

[Key words] Vascular dementia; Vascular cognitive impairment; Vascular disease; Stroke; Cerebral small vessel disease

随着人类平均寿命的延长，痴呆已成为一个愈发严重的全球公共卫生问题。目前，血管性痴呆（VaD）患者逐年增多，仅次于阿尔茨海默病（AD），居于痴呆发病原因第二位。有研究表明，发达国家的痴呆发病率在近几年呈下降趋势，这在某种程度上可能与血管性疾病的防治有关[1]。有研究发现，血管性痴呆是唯一可通过早期发现早期治疗控制患者认知功能障碍进展，甚至达到临床痊愈的痴呆[2]。由此可见，了解血管性认知障碍（VCI）的发病机制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的临床意义和社会价值。

对于VCI发病机制的研究成为了近几年的研究热点。VCI诊断的关键是在脑血管性疾病的基础上通过神经心理学量表检测出来，包括非痴呆型血管性认知障碍（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）、VaD及VaD与AD的混合型痴呆。随着影像学、解剖学以及遗传学在血管性认知障碍领域的深入研究，与认知障碍的相关在脑血管和脑实质病变的各典型分类得到了明确，这就为我们在研究VCI发病机制的分类上提供了一个框架。本文将从发病机制角度对VCI的研究进展进行综述。

1 多发性脑梗死

长期以来，多个小或大的梗死灶的存在被认为是导致VaD的发病原因[3]。有研究表明，梗死体积较大、某脑区内梗死数量较多、以及皮层下小的梗死灶均可明显增加VCIND及VaD的发生风险[3，4]。对于导致VCIND或VaD发生的脑组织损伤的总体积目前还没有明确的阈值。这涉及到几个因素：首先，一些大脑區域比其他脑区在认知功能方面有更直接的相关性。其次，许多患者患有其他合并症，如AD。最后，不同患者在血管和神经退行性病变方面有不同的个体差异。稍后将详细描述多发性腔隙性梗死。

2 关键部位脑梗死

关键部位梗死性痴呆（strategic infarct dementia，SID）是指与高级神经功能相关联的关键部位脑区梗死所致的痴呆[5，6]。当梗死位于关键部位的脑区时，痴呆的严重程度与病灶大小无关，单个腔隙性梗塞就可能导致严重的认知障碍。更有研究表明，关键部位脑梗死病灶数量比梗死病灶的大小更能预测认知障碍的结果[7，8]。关键部位梗死的经典解剖位置包括皮质的海马、角回、扣带回，皮质下的丘脑，基底神经节和穹隆，以及尾状核和苍白球等[9，10]。

2.1 额叶

Szirmai I等[10]研究发现关键部位的梗塞或局灶性出血累及丘脑旁正中核将很可能引起认知功能障碍，产生复杂的多认知域受损如记忆力减退，注意力和执行功能下降，考虑其原因是病灶破坏了丘脑-前额叶回路导致了皮质下认知功能障碍。基于体素的磁共振成像研究也高度强调了特定白质纤维束在VCI中的关键作用，特别是前丘脑辐射和胼胝体到前额辐射[11]。这一发现与之前报道的在内囊和胼胝体膝部的腔隙性梗死导致血管性痴呆的研究相符合[12]。

2.2 颞叶

研究表明，人的大脑内存在着记忆环路，主要由扣带回、海马、穹隆、乳头体、丘脑前核组成。记忆环路中神经核及其联系纤维广泛分布，且与颞叶的联系最为紧密。有研究表明，颞叶受损的患者，除一定程度上的执行功能减退外，还会出现以延迟记忆障碍为主的记忆功能减退的临床表现[13]。

2.3 基底节

基底节的解剖结构中包含着大量重要的神经核团，其中有尾状核、豆状核、黑质以及丘脑底核，这些核团的功能与额叶表现类似。已有研究表明，在基底核内，存在着皮质-纹状体-苍白球-黑质-丘脑-皮质环路，当这一环路的任何一个部位损伤时，均会对认知功能尤其是执行功能造成影响，该结果类似额叶出现损伤时的临床表现[14]。另外有研究表明，基底节损伤的患者在技能性学习方面也出现功能减退[15]。

2.4 小脑与脑桥

近几年的研究表明，认知功能减退与小脑病变也存在着一定的相关性。Schmahmann等[16]首先提出了一个概念“小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome）”，这一综合征表现为：当患者仅存在小脑病灶，而无其他部位的病灶时，患者在执行、视空间结构、情感表达等方面的认知功能均出现明显异常。之后，对于小脑与认知功能的研究逐渐得到关注，有学者提出，小脑引起认知功能障碍，可能是存在“额叶-小脑”环路[17]，也有研究者[18]认为，小脑与丘脑、脑桥也存在着“小脑-丘脑连接系统”和“小脑-脑桥连接系统”，由前文可知，丘脑本身是记忆环路的组成之一，故而推测可能存在“丘脑-小脑-脑桥”环路，当脑桥或小脑损伤时，出现这一环路破坏，从而造成记忆功能等认知功能受损。当然这一方面的研究尚未健全，还需要进行大量的深入的大样本的，精确到具体病灶位置的研究。

3 脑小血管病变（cerebral small vessel disease，CSVD）

到目前为止，VCI的最常见原因是小血管闭塞型脑梗死，其典型地表现为脑白质病变（white matter lesion，WML）和腔隙性梗死（lacunar infarct，LI），还包括脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及血管间隙扩大。MRI显示T2加权和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）的高信号出现白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）及小的囊腔表现为与脑脊液相同的信号[19]。

3.1 脑白质病变（white matter lesion，WML）

3.1.1 脑白质纤维结构破坏  脑白质为脑部缺血性损伤最常见的部位，表现为广泛的白质纤维结构的破坏，包括联合纤维、联络纤维以及投射纤维的破坏。最常见的原因是慢性脑灌注不足，从而引起白质病变、轴突运输功能受损以及信息传递障碍。当与高级神经功能有关的神经纤维受损时，脑区间信息传递障碍甚至中断，从而出现不同程度的认知障碍[20]。

基底节以及半卵圆中心等区域内包含着大量与记忆、执行、学习等认知功能相关的神经元及其联系纤维，且存在与额叶相连的神经纤维，而基底节以及半卵圆中心等区域也是WML的多发区域。通过纤维结构的破坏，从而对患者的认知功能造成严重影响[21]。

3.1.2 胆碱能系统损伤  有研究表明，WML会导致胆碱能系统受损，从而引发认知功能障碍。在广泛的胆碱能神经纤维投射系统中，从Meynert基底核神经元发出神经纤维联系杏仁核以及皮质的胆碱能纤维是与认知功能相关的最主要通路，也是脑小血管病变最常见部位。当胆碱能纤维投射系统中断时，将会引起许多重要的神经传导功能障碍，且这种功能缺陷在额叶尤为明显。胆碱能系统可参与脑血流量的调节，当胆碱能系统破坏及功能障碍时，会引起脑部血流量减少及低灌注，从而进一步加重WML，形成恶性循环[22，23]。

3.2 腔隙性梗死（lacunar infarct，LI）

LI是指发生在深部白质、基底节、内囊、丘脑、脑干等大脑皮质下区域的小梗死，呈圆形、椭圆形或裂隙状，根据临床症状分为有症状LI和无症状LI[24]。目前认为，多发性及重要部位LI是认知损害的独立危险因素。

认知损害的类型与LI的部位有关。有研究显示丘脑LI与MMSE评分、运动速度、执行功能以及记忆评分更差有关，而且这种相关性与WML无关;具体而言，壳核、苍白球LI与记忆评分之间存在显著负相关，而内囊、脑叶白质和尾状核与认知损害无关[7，8]。近年来，无症状LI在认知损害方面的作用得到越来越多的关注。有研究表明，无症状LI患者较有症状LI患者更易发展为VaD。无症状LI不易发现，当得到临床影像学诊断时，往往已合并其他类型的脑小血管病（CSVD），从而失去了早期干预其进展的机会[25]。

Saczynski等[26]及Jokinen H等[27]的研究显示，≥2个部位出现LI会导致执行功能和信息处理能力下降，而多個部位的多发性梗死则会引起上述认知功能的进一步下降。一项系统评价[21]对12项横断面研究和5项纵向研究进行的分析显示，有症状LI与执行功能、记忆、语言、注意和视觉空间能力之间存在轻到中度相关性，与信息处理速度和总体认知功能存在强烈相关性。但是，Jokinen等[26]的研究则得出了不同的结论，认为新发LI与轻度认知功能下降有一定相关性，尤其是执行功能、运动和信息处理速度明显减退，但与记忆力和全脑功能无关。

3.3 脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）

CMBs是CSVD的一种亚型，是脑小血管的微小脑血管病变所导致的微量出血，在亚临床上表现为含铁血黄素在小血管周围的沉积。CMBs与急慢性的脑出血不同，它是血管退行性变的一种产物或是具有出血倾向的一种病理状态。近年来，对于CMBs的研究成为国内外的热点，CMBs是否会独立于WML及LI造成认知功能障碍尚不清楚。但已经有大量研究表明脑微出血病灶与注意力记忆力、视空间执行能力等领域的认知功能障碍有明显相关性[23]。目前，对于CMBs引起认知功能障碍的机制尚不明确，主要有额叶-皮质下胆碱能环路的破坏和含铁血黄素[29]及β-淀粉样蛋白的沉积[30]两种可能，而且与部位及数量有一定的相关性，但对于具体部位及数量的研究仍存在争议，有研究认为认知损害与脑叶微出血相关，也有研究认为与深部白质微出血有关[31]。

4 全脑低灌注

全脑灌注的减少可导致短暂性或持续性脑部缺血，进而导致血管性认知障碍。有研究报道，在RECON试验（颈动脉闭塞和神经认知的随机化评估）中，血流动力学障碍（通过正电子发射断层扫描成像测量的增加的氧提取分数所定义的）一侧的颈动脉闭塞与认知障碍独立相关，即在没有脑组织梗死灶的情况下，仅有颈动脉闭塞或严重狭窄就可能导致认知障碍[32]。Balestrini等研究报道，单侧无症状的严重颈动脉狭窄患者，狭窄侧连接的脑区会出现缺血缺氧损伤，进而使得患者出现认知功能障碍的风险增加[33]。还有相关研究显示，全脑灌注减少的原因除颈内动脉狭窄外，还包括心脏骤停、严重心力衰竭、心律失常以及严重低血压[34]。

5 脑出血（intracerebral hemorrhages，ICH）

研究表明认知功能下降与脑出血（ICH）和微出血（MBs）均明显相关，脑出血发生前后均可能出现认知功能减退甚至痴呆。有文献报道深部ICH的潜在血管病因通常是高血压性小血管病变所致，且脑叶出血常与大脑淀粉样变性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）有关。这部分将在稍后进行讨论。

脑出血会造成与学习、记忆、执行功能相关神经纤维无法有效再生，引起不可逆的神经元轴突损伤，从而导致认知功能相关的神经功能缺失，出现学习记忆功能减退。有研究结果显示[35]，脑微出血的病灶数目与信息处理速度、执行功能下降程度呈正相关。还有文献[36]报道脑微出血与执行功能障碍独立相关。

6 混合性痴呆

许多患有轻度认知障碍（MCI）或痴呆的患者具有混合性的病理表现，这与老年人血管病变和AD病变的高发病率以及共同的危险因素有关。研究表明有多种病理改变的个体比仅有1个病理改变的个体更有可能发展为痴呆[37]。在大多数情况下，很难估计血管性病变与AD在认知减退上的相对影响程度哪一个更大。有研究表明脑部的血管性病变降低了AD进展为痴呆所需达到的病理学阈值。反过来，AD的病理学改变还会增加卒中后患痴呆的风险，并使VCI患者的认知功能下降上加快[38]。虽然早已有研究表明血管性和AD型认知障碍患者的组织病理改变对认知功能下降有倍增作用，而最近的研究[39]表明这种效应不是倍增而是相加的。这样一来，血管性和AD型认知障碍的相互关系可能更为复杂。新的尸检数据显示，无脑梗死的AD痴呆患者均存在大动脉和小动脉的病变[40]。

7 病理生理学

7.1 脑淀粉样血管病变（CAA）

脑淀粉样血管病的发病机制在近年来已成为研究热点，其所造成的脑出血，短暂性脑缺血发作，认知功能障碍等表现在临床上十分常见。研究发现，β淀粉样蛋白在软脑膜及脑皮质血管内过量沉积，进而引发氧化应激反应，再结合相关生化分子和遗传因素，共同构成了脑淀粉样血管病的发病机制[41]。CAA在老年人的血管病变中较为常见，主要累及脑皮质小动脉、中动脉、微动脉及毛细血管等。临床表现具有隐袭性，伴有记忆力减退、行为异常、社交功能异常以及认知功能减退。

7.2 血管间隙扩大（Enlarged perivascular spaces，EPVS）

在老年人，尤其是合并有脑血管危险因素的患者，以及记忆门诊的患者中，在其MRI检查时常发现EPVS的病理生理表现。已有研究表明，EPVS与认知功能和痴呆存在着明显的相关性[42]。EPVS最常见的位置包括半卵圆中心、基底节、海马及中脑部位。EPVS与CSVD有明显的相关性，表现为白质高信号、腔隙灶、微血管病变等。但这并不是CSVD的特征性表现，如在AD和多发性硬化患者中，也会出现以上病变。目前研究认为，出现EPSV的主要机制，包括脑萎缩、高血压、炎症和血管周围血管的功能障碍[43]。

7.3 CADASIL综合征（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathg，CADASIL）

CADASIL综合征是VaD最常见的具有皮质下梗死和白质脑病的一种常染色体显性遗传性动脉病，CADASIL综合征主要由常染色体19q12上的增多或减少一个半胱氨酸残基的NOTCH3基因突变导致的[44]。NOTCH3基因突变导致其编码的蛋白质发生变异、交联、多聚化并沉积于脑部小动脉壁，造成动脉和微动脉管壁结构和功能异常是本病最主要的病理生理学机制[45]。该病变主要累及深部脑白质的穿支动脉，是一种非动脉硬化和非淀粉樣变性的动脉病。早期血管中层平滑肌细胞变性缺失、非淀粉样蛋白沉积及血管中膜纤维化是CADASIL的特征性血管改变。此外，动物实验和临床研究均提示，CADASIL除脑部小动脉病变外，小静脉和血管网也存在异常，表现为半卵圆中心MRI高信号区域的小静脉数量显著减少[45，46]。

7.4 其他

1989年首次报道的另一种单基因疾病是由于GLA基因（Xq22）突变导致的X伴性遗传的溶酶体贮积病法布里病（derson—fabry disease，AFD）导致α-半乳糖苷酶活性缺失或降低，最终导致其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相关的鞘糖脂鞘糖脂在不同的器官大量贮积。最终引起中风或短暂性脑缺血发作，肾脏疾病和心肌病等。其他更少有介绍的单基因疾病是COL4A1-A2基因相关的动脉病，其是小血管动脉病和颅内出血的可能原因，以及具有脑白质营养不良的视网膜血管病变，肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征，并且与散发性深部脑出血、反复脑出血存在相关性[47]。最后，由于HTRA1基因的突变导致的皮层下梗死和脑白质病（CARASIL）的脑常染色体隐性遗传性动脉病已经在亚洲人和最近在一些欧洲病例中被描述。临床上，该疾病的特征在于与快速进行性认知障碍，癫痫发作和精神病性疾病相关的复发性腔隙性卒中[48]。

想要明确不同的病变和病理生理机制对认知功能的影响，存在着一定的难度，因为大多数的病变和病理生理机制常共同存在，并且相互间存在着密切的联系。还存在着其他病变对认知功能造成影响的可能。这也为以后的进一步研究提供了一个思考方向。

8 影像学

8.1 结构影像学

结构磁共振成像（sMRI）主要是通过测量TI像上灰质的厚度和体积来进一步观察脑组织结构的改变。有研究发现，VCIND患者的双侧海马、杏仁核、丘脑、颞叶等均出现明显的不同程度的萎缩，且其萎缩程度介于VaD与正常人群之间[49]。而这些组织结构的萎缩是否与认知功能障碍的出现有明确的相关性，目前仍没有明确的结论，还需要更进一步的深入研究。

弥散张量成像（DTI）是磁共振的一项新技术，DTI可以无创的观察到大脑中的不同的神经纤维素走行结构。有研究发现，通过DTI观察VaD患者与正常人群的脑组织影像，VaD患者颞叶萎缩程度与患者认知功能受损程度呈正相关，且VaD患者较有相同脑梗死病灶及脑血管危险因素的患者存在更多的脑白质损伤[50]。可见DTI较sMRI更能具体的反映脑组织受损的详细区域和用于针对不同脑组织和认知功能的相关性研究。

8.2 功能影像学

功能磁共振成像（fMRI）是通过探测到特定的认知状态下，脑皮质血流量及其含氧量的变化，来间接观察大脑神经元的活跃程度变化。有研究发现，当患者执行不同认知功能时，脑皮质的不同区域出现功能连接（FC）的升高或降低，而这些FC变化的区域主要分布于与执行、记忆相关的额叶、颞叶、海马、扣带回以及丘脑部分[51，52]。考虑特定认知任务时患者脑皮质FC变化是由于“丘脑-前额叶”回路、记忆环路以及“小脑-脑桥”环路出现破坏所导致。然而，多项研究结果并不一致，对于患者在特定认知状态下的脑皮质神经元FC有的升高有的降低，考虑可能是没有除外其他影响因素，或样本量尚且不足导致的偏差。提示未来可以在扩大样本量，尽量控制患者入组标准的一致性方面进一步研究，也可以与DTI相结合进行分析。

磁共振波谱（MRS）和正电子发射断层摄影术（PET）可以通过特定的标志物观察正常组与对照组脑部代谢活动变化，可用于研究患者的认知变化是否与特定标志物的代谢变化有关，跟踪研究患者病情进展时不同标志物代谢水平改变。但目前关于这一类的研究较少，且尚无统一的研究结果，提示未来的研究可通过MRS和PET，进一步明确认知功能障碍的病理生理机制以及药物干预结果和病情预后的研究。

9 結语与展望

近几年来，影像学、解剖学以及遗传学在血管性认知障碍领域的研究已取得突破性进展，但仍不能全面而清晰的介绍与VCI相关的所有关键部位的脑区。而且当其与皮质-皮质下环路或更大的脑网络进行整合时，其在影响认知功能上的分子生物学机制还有待进一步研究。我们还需更多的工作去进一步深入了解血管性因素和神经变性疾病之间的相互关系，并深入探索血管性认知障碍的发病机制。未来的研究方向需要着重于通过大样本多中心研究，建立一个基于脑梗死位置来预测卒中后认知功能障碍的个体化模型。如今预防脑血管病变是预防痴呆发生的直接而有效的唯一方法，我们下一步的研究重心将是找到最佳的预防策略以及制定出有效的诊断标准及对症治疗方案。对VCI患者早期做出诊断，早期干预治疗，减少VaD的发生。

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（收稿日期：2018-10-23）