远端缺血预处理对心脏瓣膜术患者预后影响及危险因素分析

石光 刘建华 祖晓麟 蒋伟

450003 郑州，河南省胸科医院胸痛急救中心体外循环科(石光、刘建华、蒋伟)；100029 首都医科大学附属北京安贞医院心内科(祖晓麟)

瓣膜性心脏病(valvular heart disease， VHD)为常见的结构性心脏病，可引起心力衰竭、恶性心律失常等，预后不良。瓣膜置换可改善预后，但瓣膜置换行体外循环，可引起心、肾等脏器的缺血-再灌注损伤。研究发现，远端缺血预处理(remote ischemic pre-conditioning， RIPC)可减轻行瓣膜置换术[1]或冠状动脉旁路移植术[2]患者的体外循环导致的器官缺血-再灌注损伤，降低围术期心肌酶水平[3]及急性肾损伤和肾替代治疗率[1]，保护心脏和肾脏。然而，RIPC的疗效仍有争议。ERICCA、RIPHeart等研究未发现RIPC有降低心肾血管事件的临床获益[4-5]。我们前期研究发现，RIPC可降低瓣膜置换围术期的心肌酶、肌酐、尿素氮等水平，对患者的心脏和肾脏均有一定保护作用[6]。但样本量有限，且仅观察围术期预后，未随访中长期效果。因此，我们开展本项研究，旨在探讨RIPC对行体外循环的瓣膜置换术患者的心、肾功能及术后随访6个月的不良心肾事件的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究。选择2016年1月至2018年6月在河南省胸科医院住院拟行瓣膜置换的113例VHD患者。入选标准：(1)瓣膜性心脏病；(2)年龄≥18岁；(3)美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级；(4)左心室射血分数>40%。排除标准：(1)心肌梗死；(2)合并严重心、肝、肾等脏器功能不全；(3)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、周围血管病；(4)有VHD手术史。按照随机数字表，将113例入选病例分为RIPC组(56例)和对照组(57例)。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者和家属均签署知情同意书。

1.2 手术方法

所有患者依次静脉注射0.03～0.05 mg/kg咪达唑仑、0.25～0.35 μg/kg舒芬太尼、0.08～0.1 mg/kg维库溴铵和1～2 mg/kg丙泊酚，行机械通气，血压、心率等各项指标稳定后，应用RIPC治疗仪(深圳市华盈泰智能技术有限公司)，RIPC组患者行无创左下肢缺血预处理，将压力阻断带系于左下肢，其下缘距膝关节3～4 cm，阻断带压力保持在200 mmHg，持续5 min，之后气囊放气5 min，反复循环3次，共30 min。对照组仅给予压力阻断带处理，不给予加压。之后开胸游离大血管，进行体外循环，然后阻断升主动脉进行瓣膜置换术。

1.3 观察指标

分别于术后6 h、12 h、24 h和48 h，检测两组患者的心率、平均动脉压、心肌肌钙蛋白I、血肌酐和尿素氮水平，并记录手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、ICU住院时间和总住院时间。随访6个月，记录不良心肾事件，包括心力衰竭、心肌梗死、急性肾损伤、肾替代治疗和病死率等。根据2012年KDIGO急性肾损伤的诊断和分期标准，满足以下3条诊断标准之一即可诊断急性肾损伤，包括(1)血肌酐水平在48 h内上升≥26.5 μmol/L；(2)1周内血肌酐水平升至基线水平的1.5倍；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，且持续6 h以上。按照血肌酐水平和尿量分为1、2和3期急性肾损伤。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组的基线资料比较

59例行二尖瓣置换术，54例行主动脉瓣置换术。两组患者的年龄、男性比例、体质指数、吸烟比例、高血脂、高血压、心率、平均动脉压、血肌酐、尿素氮、肌钙蛋白I和左心室射血分数等均无明显差异 (均为P>0.05 )，见表1。

表1 RIPC组和对照组患者的基线资料比较

2.2 两组患者术后心功能和肾功能比较

与术前相比，两组患者手术后的心率增快、血压升高，血肌酐、尿素氮和肌钙蛋白I水平升高(均为P<0.05)。但术后24 h，两组患者的心率和血压逐渐恢复至基线水平，两组间的心率和血压均无明显差异(均为P>0.05)；而RIPC组的血肌酐[(112.5±27.6)μmol/L比(137.9±47.2)μmol/L]、尿素氮[(20.66±7.54)mmol/L比(23.35±6.57)mmol/L]和肌钙蛋白I[(2.33±0.64)mmol/L比(3.01±0.79)mmol/L]水平明显低于对照组(均为P<0.05)。

2.3 两组患者住院期间资料比较

RIPC组患者的手术时间长于对照组[(251.8±45.7)min比(247.5±33.2)min，P=0.519]，而体外循环时间[(100.4±56.3)min比(107.8±52.7)min，P=0.519]、主动脉阻断时间[(62.4±23.5)min比(65.7±22.8)min，P=0.519]、ICU住院时间[(21.4±7.1)h比(23.5±6.2)h，P=0.519]和总住院时间[(12.3±4.2)d比(13.9±5.3)d，P=0.519]均少于对照组，但差异均无统计学意义。

2.4 两组患者预后比较

平均随访(6.2±1.1)个月，11例(9.7%)患者失访，RIPC组有4例，对照组有7例。随访中，共有25例(22.1%)患者出现心力衰竭，2例(1.8%)合并心肌梗死，4例(3.5%)死亡。35例(30.9%)出现急性肾损伤，其中多数在出院前均恢复正常，仅6例(5.3%)需肾脏替代治疗。RIPC组的急性肾损伤发生率低于对照组(25.0%比36.8%)，但差异无统计学意义(P=0.172)。两组的心肾不良事件发生率无明显差异(50.0%比66.7%，P=0.072)，见表2。

表2 RIPC组和对照组患者的临床结局比较[例(%)]

2.5 不良预后的危险因素分析

建立非条件logistic回归模型，以心肾事件为应变量，赋值1=有，0=否。以前述单因素分析中P<0.10的指标/因素为自变量，共选择了16个指标。

采用后退法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：共3个因素/变量被保留入回归方程(P<0.05)，老年(≥60岁)、左室射血分数低(<45%)和体外循环时间长(≥135 min)是发生心肾不良事件的危险因素，见表3。

3 讨论

本研究发现，RIPC可减轻体外循环患者的心、肾等脏器的缺血-再灌注损伤，部分降低不良心肾血管事件发生率。老年(≥60岁)、左心室射血分数低(<45%)和体外循环时间长(≥135 min)是发生不良心肾事件的危险因素。作为一种操作方便、效果良好的措施，RIPC可辅助用于VHD的治疗。

RIPC能减轻体外循环下行心脏外科手术患者的心肌缺血-再灌注损伤。Murry等[7]发现，通过缺血预适应，将一支冠状动脉短暂阻断，再次恢复供血后心肌梗死面积明显减小。在临床中心绞痛和短暂脑缺血发作的患者均存在缺血预适应现象。由于四肢对缺血比较耐受，并且容易观察缺血程度，操作简单方便，是行RIPC常用的部位。然而，ERICCA研究中并未发现RIPC可降低心脏手术患者术后72 h的肌钙蛋白T的水平和不良心血管事件发生率(均为P>0.05)[4]。RIPHeart研究也发现相似的结论[5]。通过分析29项临床研究的5 392例冠状动脉旁路移植术的患者，Benstoem等[8]发现RIPC能显著降低术后48 h和72 h的血肌酐水平(均P<0.05)。我们的研究也发现，RIPC可明显改善心脏外科手术患者的心肌缺血-再灌注损伤，起到心脏保护作用。

RIPC可减轻心脏外科术后肾损伤高危患者的急性肾损伤发生率。RenalRIPC研究共纳入240例在体外循环下行外科心脏手术的高危肾损伤的患者(克利夫兰临床基金评分≥6分)，随机分为RIPC组和对照组。RIPC组麻醉诱导后给予3轮无创上肢RIPC。随访30 d发现，RIPC可显著降低术后72 h的急性肾损伤发生率(P=0.02)、肾替代治疗率(P=0.01)和ICU住院时间(P=0.04)，但两组的总住院时间、病死率、卒中发生率等均无明显差异。随访90 d后，发现RIPC可显著降低不良肾脏事件(P=0.03)[9]。Zhou等[10]也发现，RIPC能显著降低高危开放性全主动脉弓置换患者的术后急性肾损伤(P=0.028)，特别是降低中重度(Ⅱ～Ⅲ期)急性肾损伤(P=0.001)。本研究中，我们发现RIPC能显著降低术后的血肌酐、尿素氮水平，但并不能降低术后6个月的急性肾损伤和肾替代治疗率。然而，我们研究入选的并非高危、易从RIPC治疗中获益的患者。此外，一些研究发现高危患者并未从RIPC治疗中获益，且高危心脏手术的定义也存在争议。在Remote IMPACT研究中，采用同样的RIPC方法，纳入高风险(EuroSCORE≥6分)的心脏外科手术患者258例，发现RIPC组和对照组的术后24 h内血肌酐峰值水平无明显差异，随访6个月两组的急性肾损伤、卒中和死亡率等均无明显差异[11]。近期的一项研究入选436例高危心脏外科手术患者，随访30 d发现RIPC和对照组的不良事件发生率也相似(P=0.73)[12]。通过对纳入的28项临床研究的6 851例患者进行分析，发现RIPC能轻度降低行心脏外科手术或血管手术患者的急性肾损伤的发生率[13]。RIPC对高危心脏手术患者的肾损伤疗效仍需更多研究证实。

表3 不良预后的危险因素分析

老年、心功能差与患者的不良预后明显相关。传统危险因素包括年龄、高血压、糖尿病、心功能差等。我们的研究结果同既往研究类似，也证实老年和左心室射血分数低为不良预后危险因素。此外，体外循环时间长，导致缺血再灌注损伤重，也与不良预后相关。大量基础研究证实，RIPC可通过减少过氧化反应、炎症细胞聚集，抗凋亡及激活钾ATP通道、增加内源性腺苷释放等多种机制起到器官保护作用[14]。

本研究样本量较小，临床疗效的观察期短，且未评估RIPC对可能获益的高危心脏手术患者的预后，故有局限性。总之，RIPC能保护体外循环下行瓣膜置换术患者的心脏和肾脏的功能。但是，对短期心肾事件发生无明显影响。老年、左心室射血分数低和体外循环时间长是发生不良心肾事件的危险因素。

利益冲突：无