辨体治疗格雷夫斯病伴肝损害25例临床观察

徐春莉,唐 琳,王 玉,胡 萍,徐筱玮

(1.山东中医药大学 第一临床学院,山东 济南250014；2.青岛大学附属医院,山东 青岛266000；3.青岛市海慈医疗集团,山东 青岛266033)

甲亢伴甲亢性肝损害临床常见,表现为甲状腺功能亢进合并肝功能异常,多见于格雷夫斯病(Graves),发病原因与自身免疫有关[1]。抗甲状腺与保肝同步进行是西医经典治疗方案,但疗程漫长。中医治疗方面,此类病人化验检查提示肝功能异常,但往往不具备相应的肝病临床症状,因此不适合辨证论治。笔者对Graves病合并肝功能异常的患者依照中医体质辨识九分法[2]进行归纳分析,发现患者以阴虚质、气郁质、痰湿质这三种复合体质并存者多见,与单纯的甲亢患者中医体质辨识特点[3]不同。由此,按中医体质辨识理论拟定滋阴清热、疏肝理气、化痰散结治法,自拟龟芍方治疗,临床疗效显著,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月-2017年10月就诊于青岛市海慈医疗集团内分泌科门诊及病房Graves病伴肝损害患者50例,按随机数字表法分为对照组和治疗组各25例。其中对照组男8例,女17例,平均(42.3±11.0)岁,平均病程(16.9±13.4)天。治疗组男9例,女16例,平均(42.0±10.9)岁,平均病程(17.2±14.3)天。两组性别、年龄、病程等一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《内科学》第8版[4]中对Graves病的诊断标准,以及《中药新药临床研究指导原则》[5]中对病毒性肝炎肝功能损害的分度标准。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②FT4为22～52 pmol/L；③AST、ALT为40～200 U/L；④年龄18～65岁；⑤通过青岛市海慈医疗集团医学伦理委员会批准,并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①妊娠期、哺乳期妇女；②有甲状腺炎、甲状腺结节等其他可引起甲状腺异常疾病的患者；③有各种病毒性肝炎、药物性肝炎等其他可引起肝功能异常疾病的患者。

1.5 治疗方法

两组患者均给予甲巯咪唑片(赛治,德国默克公司生产,批准文号：H20120405,规格10 mg)饭后口服：①FT4在22～32 pmol/L者,予甲巯咪唑10 mg,早1次；②FT4在32～42 pmol/L者,予甲巯咪唑10 mg,早晚各1次；③FT4在42～52 pmol/L者,予甲巯咪唑10mg,早中晚各1次。对照组加复合磷酸酯酶肠溶片(甘美健,青岛黄海制药有限责任公司生产,批准文号：国药准字H37023438,规格50 mg)100 mg饭后口服,3次/d。治疗组配合应用龟芍方治疗,组方：白芍15 g、鳖甲15 g、龟板15 g、五味子9 g、生牡蛎30g、浙贝母15 g、白僵蚕15 g、夏枯草15g、炒白芥子6g、田基黄15 g、生麦芽15g、茵陈15 g、黄芪30 g,由青岛市海慈医疗集团煎药室制成中药水煎剂,1剂/d,1剂分装成两包,每包100 m L,早晚饭后各服1包。每2周复查1次FT3、FT4,当FT3、FT4分别降至超出正常上限的10%时,可缩减甲巯咪唑用量,以后根据FT3、FT4变化情况调整甲巯咪唑用量,每次增减5 mg。疗程为12周。

1.6 疗效判定标准

显效：治疗后患者症状和体征减轻,实验室检查甲状腺功能、肝功能指标正常,或 FT3、FT4、TRAb、ALT、AST、TBIL中的异常项均下降40%以上；有效：治疗后患者症状和体征减轻,实验室检查 FT3、FT4、TRAb、ALT、AST、TBIL中的异常项均较治疗前下降20%以上；无效：治疗后患者症状和体征无明显改善,甲功、肝功各项指标变化不大,或有一项至几项异常指标下降不足20%。

1.7 观察指标及方法

1.7.1 甲状腺功能测定 包括FT3、FT4、TRAb,FT3、FT4每2周复查1次,TRAb治疗前后各检测1次。检测仪器为罗氏cobas6000自动生化分析仪,试剂盒为罗氏原装。

1.7.2 肝功能指标测定 包括ALT、AST、TBIL,每2周复查1次,采用日立7600全自动生化分析仪进行测定,所需试剂盒购自上海华臣生物试剂有限公司。

1.7.3 血清白细胞介素测定 包括IL-17A、IL-17F、IL-23,治疗前后各检测1次,采用ELISA法,仪器为美国宝特ELX-808IU多功能酶标仪,试剂盒由上海贤绵生物科技有限公司提供,严格按照试剂盒说明书操作。

1.8 不良反应

检测患者治疗前后的血、尿常规,肝、肾功能,电解质及心电图等。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

两组治疗后,病情均有改善。对照组总有效率(包括显效和有效)为64%,治疗组总有效率为88%,两组比较,差异有统计学意义(χ2=3.947,P=0.047)。见表1。

表1 两组治疗效果比较 (n)

2.2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较

两组患者治疗前FT3、FT4、TRAb指标对比,差异无统计学意义(t=0.641、0.627、-0.128,P=0.525、0.534、0.899)。两组治疗后的甲状腺功能指标均有改善,且治疗组FT3、FT4、TRAb变化明显优于对照组,差异具有统计学意义(t=2.659、3.161、3.030,P=0.011、0.003、0.004)。见表2。

表2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较(±s)

表2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较(±s)

注:正常参考范围:FT3::3.1～6.8 pmol/L,FT4:12～22 pmol/L,TRAb:0～30 IU/m L；与对照组治疗后比较,*P＜0.05,**P＜0.01。

组别 例数(n)时间FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TRAb(IU/m L)对照组25治疗前13.25±1.56 41.86±4.61 74.24±7.83 55.17±9.46治疗组25治疗后9.72±2.06 31.12±5.81 25 74.50±6.63 25治疗后8.25±1.84* 25.96±5.73** 47.85±7.50**治疗前12.95±1.70 41.01±4.98

2.3 两组患者治疗前后肝功能比较

两组患者治疗前的ALT、AST、TBIL差异无统计学意义(t=-0.099、-0.233、0.115,P=0.922、0.817、0.909)。两组治疗后的肝功能指标均有改善,且治疗组ALT、AST、TBIL改善明显优于对照组,差异具有统计学意义(t=2.053、2.177、2.248,P=0.046、0.034、0.029)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能比较 (±s)

表3 两组患者治疗前后肝功能比较 (±s)

注:正常参考范围:ALT:0～40 U/L,AST:0～40 U/L,TBIL:0～20μmol/L；与对照组治疗后比较,*P＜0.05。

组别 例数(n)时间ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(umol/L)对照组25治疗前98.84±39.25 97.24±39.94 27.72±8.70 21.27±6.21治疗组25治疗后69.44±32.14 74.04±33.45 25 27.44±8.53 25治疗后53.28±22.71*56.20±23.67*17.69±4.99*治疗前99.84±31.93 99.60±31.30

2.4 两组患者治疗前后免疫相关指标比较

两组患者治疗前的IL-17A、IL-17F、IL-23差异无统计学意义(t=-0.230、-0.507、-0.616,P=0.819、0.614、0.541)。两组治疗后的IL-17A、IL-17F、IL-23值均降低,且治疗组改善明显优于对照组,差异具有统计学意义(t=2.201、2.316、2.054,P=0.033、0.025、0.045)。见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫相关指标比较 (±s,pg/m L)

表4 两组患者治疗前后免疫相关指标比较 (±s,pg/m L)

注:与对照组治疗后比较,*P＜0.05。

组别 例数(n)时间IL-17A IL-17F IL-23对照组25治疗前125.42±37.63 106.06±36.64 52.18±32.36 40.52±28.54治疗组25治疗后76.55±42.74 50.07±36.26 25 57.76±31.69 25治疗后50.84±39.82*29.64±25.10*26.33±19.45*治疗前127.79±34.91 111.22±35.21

2.5 不良反应

两组治疗前后血、尿常规,肾功能、电解质、心电图等均未见明显变化,肝功能未见恶化,治疗过程中未见明显不良反应发生。

3 讨论

甲状腺功能亢进症是甲状腺体产生甲状腺激素过多引起的,人体内甲状腺激素的代谢主要靠肝脏完成。过去认为甲亢伴甲亢性肝损害可能是由于人体内甲状腺激素分泌过多,增加了肝脏的负担,且甲状腺激素可刺激肝细胞消耗更多的氧,形成肝脏相对缺氧的状态,最终导致肝损害[6]。近些年越来越多的研究发现,甲亢性肝损害的发生还与自身免疫功能有关。有学者指出,IL-23/Th17轴通过调节自身免疫同甲亢性肝损害相关[7]。Th17细胞是一类新发现的、主要分泌IL-17的CD4+辅助性T细胞亚群,IL-23是Th17细胞赖以存在并维持其稳态、促进其分泌IL-17的必需细胞因子。换言之,IL-23通过稳定Th17细胞特性及促进IL-17分泌,进而促成自身免疫。IL-17A为IL-17家族最主要的细胞因子,而IL-17F与IL-17A作用相似[8],因此本研究将IL-17A、IL-17F、IL-23作为此次研究的免疫参考指标。甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均为目前抗甲状腺最主要的药物,不同的是甲巯咪唑及代谢物75%～80%经尿排泄,而丙硫氧嘧啶的代谢多在肝脏内进行,为避免二次加重肝脏负担,故将甲巯咪唑作为本研究两组观察对象的基本治疗药物使用。

临床观察发现,Graves病伴肝损害患者肝脏异常的临床症状并不多,多数患者仅于查体时发现不同程度的肝功能异常,如转氨酶、胆红素升高或血清白蛋白降低等。根据Graves病伴肝损害症状并不典型的特点,笔者从中医体质辨识入手,发现Graves病伴肝损害患者以阴虚质、气郁质、痰湿质并存最为多见,故分析阴虚燥热、肝郁气滞、痰结成瘿为其主要病机,以滋阴清热、疏肝理气、化痰散结为基本治则。龟芍方由白芍、鳖甲、龟板、五味子、生牡蛎、浙贝母、白僵蚕、夏枯草、炒白芥子、田基黄、生麦芽、茵陈、黄芪组成。鳖甲咸寒,既滋阴潜阳,又软坚散结；龟板滋肾潜阳,又能养血；白芍长于柔肝养血敛阴,共为君药。生牡蛎功擅平肝潜阳、软坚散结,兼以滋阴养血,既助鳖甲滋阴潜阳、软坚散结,又助龟、芍养血柔肝,为臣药。夏枯草归肝、胆经,清肝泻火、散结消肿；浙贝母、田基黄清热解毒、化痰散结；田基黄、茵陈清利湿热；五味子酸甘敛阴；黄芪味甘,益气敛汗,皆为佐药。五味子酸既针对阴虚燥热、痰结成瘿的病机特点,又酸与甘温相合,补气以化阴生津,使阳生阴长。白僵蚕化痰散结,白芥子豁痰利气,生麦芽行气疏肝解郁,也为佐药。诸药合用,共奏滋阴清热、疏肝理气、化痰散结之功。

本研究两组观察对象除给予甲巯咪唑作为基础治疗外,对照组予复合磷酸酯酶肠溶片行保肝治疗,而治疗组服用龟芍方后甲状腺功能和肝功能的恢复均优于对照组,甲巯咪唑用量也较对照组减少。分析原因,我们发现,现代药理学研究表明,夏枯草对早期炎症反应有显著抑制作用,其机制与促进肾上腺皮质激素合成、分泌密切相关[9]；白芍总苷可保肝,并能实现免疫抑制[10]。《中药大辞典》记载：“五味子有降谷丙转氨酶的作用；麦芽可用于治疗急慢性肝炎,能降转氨酶；茵陈能通过诱导肝酶以达到保肝的效果。”田基黄也能保肝降酶,同时还能提高全身的特异性和非特异性细胞免疫功能[11]。黄芪多糖可增强机体的免疫活性,不仅能调理非特异性免疫,对细胞免疫和体液免疫也有一定的调理作用[12]。本研究从中医体质辨识入手,以滋阴清热、疏肝理气、化痰散结为组方原则,自拟龟芍方,结果发现其对甲亢伴甲亢性肝损害患者甲状腺功能及肝功能有明显改善作用,分析标明其治疗作用与降低IL-23、减少IL-17分泌,调节细胞免疫有关,现代药理学研究也证实了这一点。