恩度联合吉西他滨及铂类治疗非小细胞肺癌的临床效果及对患者P糖蛋白表达的影响

柳艳飞 金红艳 葛四平 田 勇 王晓凤 何 为 刘 倩

肺癌为临床较为常见的恶性肿瘤，其中80%以上为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，多数患者在就诊时已经没有机会进行手术切除，局部晚期不能手术的NSCLC患者的标准治疗为放射治疗,随后进行放疗与化疗的进一步联合治疗[1-2]。当前，NCCN与ASCO所推荐晚期NSCLC一线治疗方案为铂类结合紫衫药物、长春瑞滨及吉西他滨等第三代药品，临床常用方案为GP(铂类结合吉西他滨)方案。恩度为我国研发重组人血管内皮抑素，其抗肿瘤原理为特异性影响新生血管内皮细胞同时对内皮细胞的迁移产生抑制作用，诱导细胞发生凋亡，进而降低生成血管，使肿瘤退缩或者休眠[3-4]。目前，NSCLC治疗方案中临床比较认可的是NP方案结合恩度，其他方案结合恩度治疗的相关研究比较少，因此，本文通过分析恩度联合吉西他滨及铂类对NSCLC患者P糖蛋白表达及治疗效果的影响，为临床患者治疗提供一些借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例入选及排除条件

入选条件：①年龄在18至65岁间；②经组织细胞学确诊是NSCLC；③患者预计生存时间高于3个月；④TNM分期为Ⅲb期及Ⅳ期；⑤ECOG体力评分在0至2分间；⑥CT检测显示体内有1个及以上>1 cm可测量的病灶存在；⑦实验室指标中，血清肌酐低于1.5倍正常值上限，血红蛋白高于9.5 g/dl，AST及ALT低于2.5倍正常值上限，血小板高于80×109/L，白细胞高于3.5×109/L。

排除条件：①处于哺乳或妊娠期患者；②对试验药物过敏者；③患有严重心脏疾病者；④曾进行过化疗患者；⑤合并其他肿瘤或者急性感染患者；⑥有脑转移症状患者；⑦有严重出血倾向、凝血障碍患者。

1.2 病例资料

回顾性分析2010年12月至2015年12月间在本院进行治疗的80例NSCLC初治患者的临床资料，其中使用铂类结合吉西他滨及恩度化疗患者38例，为观察组；使用铂类结合吉西他滨化疗患者42例，为对照组。2组患者临床资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 2组患者临床资料对比

1.3 治疗方法

观察组使用铂类结合吉西他滨及恩度进行治疗，恩度为连续用药，第1～14天，静脉滴注3～4 h，7.5 mg/m2+NS500 ml，铂类结合吉西他滨方案：第1、8天，静脉滴注30 min 1000 mg/m2吉西他滨与NS，静脉滴注2～3 h 80 mg/m2顺铂与NS 500 ml，1天内或者分3天使用；静脉滴注2 h 300～400 mg/m2卡铂与5%GS 500 ml，分2天或者1天使用。对照组仅采用铂类结合吉西他滨方案，用法和剂量同观察组。

化疗期间对患者进行常规护肝、水化及止吐等相关治疗，1个周期为21天，2组患者均化疗3个周期。

1.4 疗效判定及观察指标

①依据实体瘤治疗效果判定准则RECIST1.1版评价患者治疗后疗效状况，CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(病情稳定)、PD(疾病进展)，总的有效率=(CR+PR)/总人数×100%。

②对患者随访2年，记录患者生存状况；患者不良反应则依据WHO不良反应评定准则进行评价。

③P糖蛋白(P-gp)定性评价：选取同期在本院体检健康者50例，男性25例，女性25例，检测其机体P-gp数值当做P-gp的阳性界值准则，抽取2组患者静脉血检测淋巴细胞膜内P-gp数值，P-gp阳性数值计算时1.99%，即低于1.99%是阴性，高于1.99%是阳性。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者近期治疗效果比较

2组均无CR患者，观察组总有效率为34.21%，高于对照组的23.81%，但差异无统计学意义(χ2=2.691，P>0.05)，详见表2。

表2 2组患者近期治疗效果对比(例，%)

2.2 2组患者生存时间及不良反应比较

观察组平均生存时间为(17.25±3.46)月，高于对照组的(14.89±3.16)月，但差异无统计学意义(t=1.459,P>0.05)。2组患者在心电图、血液血毒性、胃肠道反应及肝肾功能损伤等不良反应方面对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 患者生存时间及不良反应状况对比/例

2.3 2组患者P-gp定性对比

治疗后观察组P-gp阳性率为39.47%(15/38)，低于对照组的59.52%(25/42)，差异有统计学意义(χ2=12.046,P<0.05)。

3 讨论

肿瘤转移与生长主要依赖新生成的血管，抵抗新生血管疗法为近二十年以来治疗肿瘤研究热点[5]。肿瘤患者体内生成新血管第一步为血管内皮细胞的增殖，对细胞增殖产生抑制则可进一步阻止产生新生血管，从而起到对肿瘤生长抑制作用。血管内皮抑素为由大鼠血管细胞瘤内分离出天然蛋白，可在内皮生长因子的受体上发挥作用，内皮细胞与生长因子联合起到抑制作用，进而将内皮生长因子加速血管成长作用阻断[6-8]。另外，血管内皮抑素可使血管抑制因子含量升高，促血管生长因子含量降低，调整血管生长因子间平衡[9-10]。

王金万等[11]使用NP方案结合恩度对晚期NSCLC患者进行多中心、对照、随访双盲试验，结果显示，联合恩度和单纯NP方案患者RR分别是36.4%、19.7%，CBR分别是74.1%、6.24%，中位TTP分别是6.4月、3.5月，差异均有统计学意义。而后国内很多相关研究显示NP方案联合恩度对NSCLC晚期患者，TTP方案比单一NP方案可使患者生存时间延长2.8月，CBR提升近10.0%[12-14]。此外，还有一些学者尝试将恩度联合表阿霉素结合NVB方案、DDP结合多西他赛及DDP结合紫杉醇等，结果显示患者疾病控制率在64.1%～95.25%间，RR在12.7%～60.1%间，说明恩度结合不同化疗方案对患者的治疗效果都比较理想，可使患者生活质量提升[15-16]。本文研究显示，观察组总的有效率为34.21%，高于对照组的23.81%，差异虽无统计学意义，但效果提升明显，和上述研究基本一致。相关研究显示，NSCLC晚期患者在使用恩度治疗时，没有出现严重的血液学毒性影响，有出现嗜睡、皮疹和乏力等不良反应，但程度均比较轻。本文研究显示，2组患者在心电图、血液血毒性、胃肠道反应及肝肾功能受损等不良反应方面对比，差异无统计学意义，说明恩度在联合其他方案化疗时安全性较高。P-gp为跨膜磷酸糖蛋白，其MDR1基因会造成患者耐药多药。P-gp在人体正常空肠、肝脏、结肠、胆囊、胰腺、肾脏及肾上腺内广泛分布，其主要影响是介导物质输出及预防机体吸收有害的物质。在机体正常生理状况下，P-gp可将机体内源性的有毒物质清除，同时阻止侵入外源性的毒素，保持机体内环境稳定[17-18]。本文研究显示，治疗后观察组P-gp阳性率为39.47%，低于对照组的59.52%，差异有统计学意义。

综上所述，恩度联合吉西他滨及铂类可在一定程度提高晚期NSCLC患者病情缓解率及延长患者生存时间，同时降低P-gp阳性表达率。