雌、孕激素与病毒感染的关系

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类固醇激素(steroid tormone)，又称甾体激素，是一类脂溶性小分子激素，主要包括雌激素、孕激素、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素等。雌激素(Estrogen)和孕激素(Progesterone) 是有广泛生物活性的类固醇激素，与女性的生殖和发育息息相关。同时，大量的研究表明雌、孕激素可以改变机体对病毒的易感性与免疫反应[1]。雌激素主要由卵巢中卵泡分泌，对雌激素受体(Estrogen receptor, ER)具有高度亲和力。人体中的雌激素有三种：雌二醇、雌三醇和雌酮，其中雌二醇活性最强。孕激素主要来自肾上腺皮质，与孕激素受体(Progesterone receptor, PR)具有高度亲和力，其中孕酮是孕激素主要的活性成份[2]。

研究发现，男性和女性对一些病毒的易感性不同，激素水平改变可能对病毒复制具有重要影响[3]。例如，男性比女性更容易感染乙型肝炎病毒(HBV)[4]，而女性比男性更容易感染人乳头瘤病毒(HPV)[5]。雌激素和孕激素水平在妊娠期间急剧上升，导致孕妇对某些病毒更易感，并且感染后更容易导致病情加重，如戊型肝炎病毒(HEV)。 HEV感染孕妇致死率比非妊娠女性高出10.42倍(19.8% vs 1.9%)[6]，揭示激素与病毒的感染存在密切的相互作用关系。

本文就近年来雌、孕激素与病毒相互作用方面的研究进行综述。

1 人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)

HIV是一种感染人类免疫系统的逆转录单链RNA慢病毒。该病毒破坏人体免疫系统，使宿主免疫力下降，甚至失去抵抗力，从而对各种病原体易感。病毒基因组能整合到宿主细胞染色体上诱发癌症的发生。在 AIDS 广泛流行的非洲南部，女性感染者已达58%，年轻女性的HIV 感染率是同龄男性的5～6倍[7]。调查发现，HIV感染者体内血浆病毒载量在同一水平时女性患者发展为AIDS的概率较男性高1.6倍[8]。

研究表明，体内雌、孕激素水平升高会使女性生殖道的天然免疫及获得性免疫受到抑制，从而改变对HIV的易感性[9]。在炎性环境中，雌、孕激素可通过吸引靶细胞来促进HIV的感染和增殖，进而感染HIV[10]。这一结论在平顶猴感染实验中进一步得到验证：将平顶猴阴道在猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus, SIV)中重复暴露，当月经周期进入到高雌、孕激素水平阶段时平顶猴更易感染SIV[11]。

2 人乳头瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)

HPV是自然界广泛存在的DNA 病毒，具有种属特异性。HPV可以感染人的上皮组织，诱发尖锐湿疣和宫颈癌等多种良性和恶性肿瘤[12]。

流行病学调查显示，女性长期口服避孕药(主要成份是17β-雌二醇和孕酮) 会增加HPV感染和患宫颈癌的风险。调查发现，使用口服避孕药5年或5年以上的女性患宫颈癌的风险是从未使用过口服避孕药女性的1.90倍(95%CI 1.69-2.13)[13]。HPV感染与雌、孕激素在宫颈癌的发生过程中可能有协同作用。研究表明，妊娠期雌、孕激素水平上调可导致机体感染HPV的机率增加[5]。并且，受到高浓度雌、孕激素刺激时疣体会出现超常规生长，并具有癌变倾向[14]。

3 戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)

HEV是一种经粪-口途径传播的囊膜正链RNA病毒，是病毒性肝炎的病原体，是引起急性病毒性肝炎的主要原因之一。1986-1988年新疆地区戊肝大流行期间，发病约12万人，孕妇患戊肝病死率高达13.46%，远远高于非妊娠育龄妇女(1.41%)及成年男性(0.29%)[15]。孕妇比普通人群更易感染HEV，且病情更严重。孕妇感染HEV后易发生流产、早产或死胎，并且会将病毒垂直传播给后代，妊娠晚期孕妇病死率高达25%[16]。

研究发现，孕妇感染HEV后雌、孕激素水平明显升高[1]。雌、孕激素水平与HEV的病毒滴度有一定相关性。病毒通过抑制雌激素受体从而促进HEV复制[17]。这可能使得孕妇在妊娠晚期更易感染HEV，且与未怀孕患者相比有更高的病毒滴度，这也可能是造成早产或流产的原因之一。

4 流行性感冒病毒(Influenza virus)

流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种传播速度快、传染性强的单股负链RNA病毒，可以分为甲(A)、乙(B)和丙(C)三型。患者感染流感病毒通常会出现全身疼痛、高热、乏力等症状，甚至引起重症肺炎和死亡。据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年约有10亿人感染流感病毒，重症患者约300万～500万，并导致30万～50万人死亡[18]。已有研究显示，孕妇感染流感病毒后住院率以及死亡率分别是同龄非妊娠女性的7倍和2倍，并且孕妇更容易出现流产、早产、死胎以及新生儿死亡等重症病例[19]。

研究发现，雌激素能提高女性免疫力，用外源性雌二醇治疗的小鼠恶病质减少，发病时间较短且晚，总体发病率和死亡率低[20]；孕激素作用与雌激素相反。但当雌激素水平过高时会引起抗炎反应，不能预防流感病毒感染，因此流感病毒对孕妇的感染率较高[21]。当外源性孕激素被用于小鼠时，增加了小鼠的心脏病理学和病毒血症[22]。研究结果显示，孕酮治疗的小鼠有初步促炎反应，但随后抗炎反应发挥主导作用，这最终导致死亡率上升[20]。17β-雌二醇和孕酮在维护妊娠的同时又影响了流感病毒感染后机体的免疫反应，抑制了炎性细胞因子的产生，导致孕鼠在感染病毒后，抗病毒炎性反应要弱于非孕鼠，使得流感病毒在孕鼠体内更易感[23]。

5 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)

HBV是一种在世界范围内广泛流行的、不完整的双链、嗜肝DNA病毒，严重危害人类健康。HBV感染引起的慢性乙型肝炎，可迁延数年，严重损害肝脏功能。

流行病学调查发现，男性比女性更易感染HBV(1.53倍)[4]。研究发现，雌激素能抑制雄鼠HBV DNA的表达，还能抑制乙肝表面抗原合成，但对雌鼠HBV DNA表达的作用甚微[24]。研究表明，将HBV感染的雌鼠卵巢切除后，HBV滴度增加；雄性小鼠用雌激素治疗后，HBV滴度降低[25]。这提示雌激素可能对慢性乙型肝炎病毒的复制有一定抑制作用。大量研究表明，机体感染HBV后，低剂量雌激素及雌激素受体可通过增强体液免疫控制病情发展，主要是通过防止肝脏纤维化、避免肝细胞炎症损伤或抑制肝细胞凋亡等途径来保护肝脏[26]；而高剂量雌激素在已患慢性肝炎的患者中不具有保护作用，甚至增加患者患癌风险[27]。然而，大量的临床调查发现，HBV感染人群与未感染人群中孕激素含量无统计学差异。孕激素对HBV感染和增殖的影响尚不明确[28-29]。

6 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)

HCV是一种主要经血液传播的病原体。HCV感染可导致患者肝脏纤维化或慢性炎症坏死，甚至发展为肝硬化和肝癌[30]。由于其广泛流行及高致病性，HCV感染已经发展为备受关注且具有全球影响的公共卫生问题。

研究发现，在急性感染时期，女性自发清除HCV的能力(OR 6.62, 95% CI 2.69～26.13)比男性(OR 1.34, 95% CI 0.37～4.85)更强[31]；在早期慢性感染时期，男性HCV RNA水平高于女性(男性5.15 log IU/mL；女性4.74 log IU/mL；P<0.01)[32]；且女性在绝经前很少发生肝硬化[33]。根据这些研究结果，有人提出雌激素和雌激素介导的信号可以降低HCV感染的可能性，抑制疾病进展或增加清除病毒的机会。雌激素通过其细胞内受体信号通路发挥作用，引起抗病毒状态，干扰HCV装配、释放和部分病毒进入，从而抑制HCV的生命周期[34]。而孕激素在氧化应激条件下作用与雌激素相反，HCV感染后会阻断干扰素信号通路，从而损害免疫应答[35]。

7 单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)

HSV是一种具有囊膜结构的线性双链DNA病毒，是引起人类皮肤疾病最常见的病原体。HSV能造成脑炎、角膜结膜炎和生殖系统感染等多种皮肤和黏膜疾病[36]。

调查发现，女性比男性更易感染HSV，女性感染率约是男性的1.36倍[37]。通过对非灵长类和啮齿类动物的研究发现，HSV感染导致宫颈上皮内ER和PR异常表达。雌激素使小鼠进入动情期，阴道上皮由柱状变成鳞状，并且顶层上皮细胞角质化。这些变化不利于病毒穿透屏障，因此对HSV 产生抵抗性，降低生殖道感染风险[38]。而孕激素则使阴道上皮变薄，使得病原微生物更易于通过天然保护屏障，所以孕激素的存在使机体对HSV更易感[39]。通过HSV感染小鼠模型发现，小鼠用雌二醇治疗可以预防HSV感染；而使用孕酮的小鼠容易被HSV感染，有病理变化和炎症反应，且在阴道分泌物中发现有高病毒滴度[40]。

8 SARS相关冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome associated coronavirus, SARS-CoV)

SARS-CoV是主要经飞沫传播的单股正链 RNA 病毒，是引起严重急性呼吸道综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS，又称传染性非典型肺炎)的病原体。SARS是一种具有全球影响的传染病，该病的临床特点是发热、头疼、干咳、呼吸困难和淋巴细胞减少等[41]。

研究显示，男性感染SARS-CoV后发病率和死亡率均高于女性(男性感染率为62%，女性为38%；男生死亡率为52%，女性为23%)[42]。研究结果显示，与同龄雌鼠相比，雄鼠更易感染SARS-CoV；卵巢切除或用雌激素受体拮抗剂治疗的雌鼠死亡率升高[43]。SARS-CoV主要在呼吸道和肺泡上皮细胞中进行复制，雌鼠的雌二醇浓度较高，雌激素信号可以通过对细胞代谢的影响直接抑制SARS-CoV复制，从而保护小鼠免受病毒感染[44]。

9 感染性支气管炎病毒(Infectious bronchitis vac-cine, IBV)

IBV是一种具有囊膜结构的单股正链RNA病毒，是具有高度传染性的家禽病原体。IBV容易感染上呼吸道，也会影响生殖器官，导致卵子质量和数量下降，是家禽产业经济损失的主要原因之一[45]。

研究显示，IBV感染会造成子宫和输卵管各部位中ER和PR表达量减少，而且导致蛋白分泌部ER、PR表达水平降低[46]。结果说明IBV感染会抑制这些部位对雌、孕激素的应答能力，使雌、孕激素表达水平上升，进而促进IBV的感染和增殖。

10 结 语

近年来，病毒感染在全球的发病率逐年上升，严重危害人类健康。女性在妊娠期机体免疫力下降，影响宿主细胞对病毒入侵的抵御能力，造成对病原体清除的延迟，成为多种病原的易感人群。病毒感染孕妇可导致多种疾病发生，甚至威胁生命安全。同时，病毒感染孕妇还会产生不良妊娠，造成胚胎发育异常、流产、早产、胎儿发育迟缓、出生缺陷和死胎等不良结局。

某些病毒感染宿主后，会影响宿主雌、孕激素表达水平；同时，雌、孕激素表达水平也会改变机体对病毒感染的易感性与免疫反应。随着孕妇孕周增加，妊娠期雌、孕激素水平显著升高。雌、孕激素对多种病毒可产生抗病毒效应，例如，雌激素可以抑制HCV和HSV的感染以及复制过程[47]。相反，雌、孕激素也能促进某些病毒的增殖，例如：HPV、HIV和HEV。本文对与雌、孕激素相关的病毒进行了综述(表1)，为今后更好地研究病毒感染机制及病毒的防治奠定基础。

表1 雌、孕激素与病毒感染的关系Tab.1 Relationship between estrogen or progestin and virus infection