血清总胆红素水平与老年慢性心力衰竭患者早期肾功能损害的相关性研究

潘永康 程震锋 张川

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病发展的终末阶段，是引起心血管病患者死亡的主要原因之一，随着我国老龄化速度的加快，其患病率近些年呈大幅增加[1]。CHF不仅表现为心泵功能降低，还常引起多种多种脏器功能异常或靶器官损害，其中以早期肾功能损害较为常见。有研究显示，肾脏对缺血缺氧、血流动力学异常极为敏感，是CHF患者发病早期最常累及的脏器，随着病程的进展约有42.1%的患者可伴有不同程度的肾功能不全[2]。另一项研究显示，CHF患者常出现估算肾小球滤过率（eGFR）降低，提示肾脏功能出现减低[3]。总胆红素（TBIL）是新近发现的一种氧化应激和炎性反应标志物，与糖尿病及其并发症、高血压、冠心病的发生发展及预后密切相关[4-5]。但TBIL与CHF患者早期肾功能损害的相关性的研究则鲜有报道。本研究通过检测老年CHF患者血清TBIL水平，探讨其与早期肾功能损害发生的相关性，为临床评估病情提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取湖州市中心医院2015年5月至2017年12月收治的老年CHF患者192例为研究对象，其中男105例，女87例，年龄60～82（66.42±6.20）岁。基础疾病中冠心病61例、高血压心脏病66例、扩张性心肌病29例、心脏瓣膜疾病21例、其他15例。纳入标准：（1）年龄≥60岁，诊断符合欧洲心脏病学会（ESC）制定的急慢性心力衰竭诊断与治疗指南[6]。（2）纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；N末端脑钠肽原（NT-proBNP）＞400ng/L；超声心动图检查提示左心室射血分数（LVEF）≤50%。排除标准：肝胆系统疾病（病毒性肝炎、药物性肝病、胆结石、胆囊炎等），严重的肾功能障碍或接受肾脏替代治疗（RRT）者，严重感染性疾病，自身免疫系统疾病，造血系统疾病，恶性肿瘤，甲状腺疾病，急性脑血管疾病，心房颤动。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 收集患者的性别、年龄、吸烟史、基础疾病、收缩压、舒张压、NYHA心功能分级；入院后24h内采用美国GE公司的VIVID超声诊断仪行超声心动图检查，采用Simpson's法测量患者LVEF和左心室舒张末期内径（LVEDd）；所有受试者均于入院后次日清晨抽取空腹静脉血5ml，离心10min（3 000r/min）后取血清，采用电光学发光法检测NT-proBNP；采用德国西门子公司的ADVIA 2400型全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、TBIL。患者均留取清晨尿标本，采用散射比浊法测定尿微量白蛋白（MAU）。依据肾脏病饮食改良（MDRD）简化公式求得估算肾小球滤过率（eGFR）[7]。早期肾功能损害定义标准参考美国肾脏病基金会（NKF）制定的慢性肾脏病分期分类标准[8]：eGFR为60～＜90ml/（min·1.73m2） 为早期肾功能损害；eGFR≥90ml/（min·1.73m2）为肾功能正常。

1.2.2 分组方法 按照ROC曲线中TBIL预测早期肾损害发生的最佳诊断截点（本研究为24.95μmol/L），将所有患者分为高TBIL组43例（TBIL≥24.95μmol/L）和低TBIL组149例（TBIL＜24.95μmol/L）。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本的成组t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关；早期肾功能损害相关因素采用非条件二分类logistic回归分析（逐步分析法）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料和实验室检查指标比较 见表1。

由表1可见，两组年龄、性别、吸烟史、基础疾病、舒张压、UA、Cr、BUN比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。高TBIL组患者收缩压、NYHA心功能分级、LVEDd、NT-proBNP、FPG、MAU 水平及早期肾功能损害发生率均高于低TBIL组；LVEF、eGFR水平均低于低TBIL组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。将两组患者中发生早期肾功能损害的患者定为肾损害组（60例），其他患者为非肾损害组（132例）。

2.2 肾损害组和非肾损害组相关指标比较 见表2。

由表2可见，肾损害组血清TBIL水平、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 水平均高于非肾损害组，LVEF低于非肾损害组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.3 eGFR水平的相关性分析 见表3。

由表3可见，eGFR与TBIL、年龄、收缩压、NY-HA 分级、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 均呈负相关（均P＜0.05），与 LVEF呈正相关（P＜0.01）。

表1 两组患者一般临床资料和实验室检查指标比较

表2 肾损害组和非肾损害组相关指标比较

表3 eGFR水平的相关性分析

2.4 多因素logistic回归方程分析 见表4。

表4 老年CHF患者发生早期肾功能损害的多因素logistic回归分析

由表4可见，TBIL是老年CHF患者发生早期肾功能损害的独立危险因素，此外，年龄、收缩压、NT-proBNP、NYHA分级、UA亦是早期肾功能损害的独立危险因素。

2.5 TBIL预测老年CHF患者早期肾功能损害的ROC曲线 见图1。

由图1可见，TBIL预测早期肾损害的AUC为0.829，灵敏度和特异度为85.20%、70.94%，最佳诊断截点为24.95μmol/L。

3 讨论

肾脏是CHF患者最常见的靶器官损害之一，尤其在老年患者中肾功能损害的发生率最高。国内一项50 550例社区人群的大样本调查研究显示，MAU检出率约为7%[9]。而在另一项关于蛋白尿与心力衰竭患者预后关系的回顾性研究中显示，520例心力衰竭患者中蛋白尿检出率约为57.7%，提示了早期肾功能损害在心力衰竭患者较为常见[10]。目前在评价肾功能损害的指标中，主要有常规的肾功能如Cr和BUN，但两者对于反映早期肾损害的敏感度较低，具有滞后性，大多数仅在肾功能严重病变或失代偿阶段才出现明显升高[7]。MAU、eGFR则是临床评价肾功能损害的敏感性指标，尤其是后者是相关指南推荐的肾脏功能分级的标准，以eGFR为60～90ml/（min·1.73m2）作为评价早期肾功能损害的标准，此期肾脏仍处于“代偿阶段”，是“肾脏安全”的状态[8，11]。

图1 TBIL预测老年CHF患者早期肾功能损害的ROC曲线

TBIL是临床常用的评价肝胆系统疾病发病和转归的肝功能指标，其在肝胆系统之外疾病的评估价值未能得到足够的重视。但是近些年的研究显示，TBIL参与了机体的氧化应激、炎症过程，是一种新型的炎性和氧化应激指标，且参与了2型糖尿病、心血管疾病的发病，并且与预后密切相关。Bergmann等[12]研究显示，在健康成年人中，TBIL即使在正常的生理范围内升高，心血管疾病发病风险亦可明显增加。Gong等[13]对77例不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的研究中显示，为对抗机体氧化应激、血管内皮损伤效应，机体可代偿性的激活血红素氧化酶1/一氧化碳-胆红素代谢途径（HO-1/CO-胆红素），引起TBIL水平升高，其水平越高表示机体应激水平越强，患者病死率越高。吴华芹等[14]对345例CHF患者进行随访研究显示，TBIL与NT-proBNP呈负相关，与LVEF呈负相关，提示了TBIL升高与心功能恶化密切相关，且TBIL是心力衰竭死亡的独立危险因素（HR=1.035，95%CI：1.009～1.061，P=0.007）， 通 过 ROC 曲 线 显 示TBIL预测死亡的最佳截点为23.5μmol/L。

本研究结果显示，高TBIL组NYHA分级、NT-proBNP、LVEDd高于低TBIL组；提示了随着TBIL水平升高，心功能逐渐恶化。高TBIL组MAU、eGFR及早期肾损害发生率高于低TBIL组；且肾损害患者中TBIL水平高于非肾损害组；通过相关性分析亦证实了TBIL与eGFR呈负相关。这些结果提示了随着TBIL水平升高，肾功能逐渐降低。未排除干扰因素的影响，本研究通过多因素logistic回归方程矫正混杂因素后显示，TBIL是老年CHF患者发生早期肾损害的独立危险因素。通过绘制ROC曲线显示其预测早期肾损害的最佳诊断截点为24.95μmol/L，AUC 为 0.829，＞0.700，表示具有良好的预测价值。

TBIL在CFH心功能恶化患者中升高且与早期肾功能损害的相关性机制可能为：（1）CHF患者体循环静脉系统淤血，阻力增加，引起肝被动性的“肝淤血”，可引起TBIL升高[15]；其水平越高则表示体循环淤血和阻力越严重，肾脏作为一种对缺血缺氧敏感的重要脏器，亦能被受累之；（2）CHF患者心泵功能障碍，心输出量减少，引起肝血流灌注降低，TBIL升高，而肝肾作为靠血运循环为紧密联系的一个体系，肾功能必然受到累及[16-17]。（3）CHF患者机体内由于交感神经兴奋，机体处于氧化应激状态，可促发机体一些列保护机制，TBIL在氧化应激诱导下可显著升高，其水平越高表示机体氧化应激程度越重[18-19]。而氧化应激对肾脏血管内皮细胞、肾小球滤过功能的损伤是不言而喻[20]。（3）有研究显示，TBIL水平升高与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活密切相关[15，19]，而RAAS在介导肾血管收缩，肾血流灌注降低和肾功能损害中发挥了重要的作用。（4）CHF患者机体常处于“微炎症”状态[21]，而有研究表明，TBIL作为一种炎性标志物[4，18]，与相关炎性因子表达具有相关性，而炎性反应与肾损害的关系已被证实[21]。

综上所述，老年CHF患者血清TBIL水平增高与肾功能恶化密切相关，可能是此类患者发生早期肾损害的独立危险因素，应当引起临床密切关注。但本研究存在一定局限性，如入选样本量偏少，且均来自单中心，可能存在选择性偏倚；本研究属于横截面研究，因而只能分析TBIL与老年CHF患者早期肾损害之间相关性，而并不能说明两者之间的因果关系。对于有些干扰TBIL代谢的药物如降糖药等，受限于临床实践未能充分排除。因此还需要在今后的临床工作中作进一步补充和完善。