升血调元颗粒在行同步放化疗白细胞减少的晚期食管癌患者中的应用价值分析

付方俊,王再红

付方俊,王再红,衢州市中医医院胃肠外科 浙江省衢州市 324002

核心提要： 升血调元颗粒为中药合剂,可以减少肿瘤患者化疗期间的不良反应,在食管癌患者中未见临床报道.本研究主要探讨在晚期老年晚期食管癌患者中,在给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗联合三维适形放疗方案期间添加升血调元颗粒进行治疗,观察其对晚期老年食管癌升白细胞、免疫功能相关指标的影响.

0 引言

我国为食管癌的高发国家,每年因食管癌死亡的患者占全部恶性肿瘤死亡的16%以上,位居第四位[1].据赫捷等[2]报道,由于食管癌缺乏有效的早期诊断技术,大概超过80%的患者在有症状去医院就诊时已是局部晚期或晚期,多数患者失去了手术机会.多数专家认为,无法行手术治疗的晚期食管癌患者可进行同步放化疗,该方案能够抑制原发灶的生长,还可以控制或消灭其他部位的隐匿病灶,从而减少肿瘤的复发和转移,延长患者的无进展生存时间,使患者获得更好的预后[3-5].顺铂联合5-氟尿嘧啶方案是食管癌治疗中应用最为广泛的化疗方案,期间配合放疗能够提高患者的总生存率,但在老年晚期食管癌患者进行同步放化疗的过程中,常出现骨髓抑制、免疫功能受损等毒副反应,影响治疗效果,也有许多患者因上述毒副反应而终止放化疗使得肿瘤无法控制[6],因此寻找防治老年晚期食管癌患者放化疗期间毒副反应的有效方案,对提高患者的治疗依从性,提高患者的临床疗效及改善其预后有着重要的临床意义[7].

升血调元颗粒为中药合剂,具有温养脾胃、补中益气之效,在胃癌等肿瘤中能够减少患者化疗期间的不良反应,在食管癌患者中未见临床报道.本研究主要探讨在晚期老年晚期食管癌患者中,在给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗联合三维适形放疗方案期间添加升血调元颗粒进行治疗,观察其对晚期老年食管癌升白细胞、免疫功能相关指标的影响,以期为临床提供参考资料,现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料 两组研究对象均来源于在2011-06/2016-06,衢州市中医医院收治的150例晚期老年食管癌,均经消化内镜及病理检查确诊为食管癌,所选患者临床分期均为Ⅳ期,均行保守治疗.排除以下情况：(1)能进流质饮食及以上;(2)Kamfaky评分在70分以上;(3)远处转移、心肝肾功能不全者;(4)严重感染性疾病、自身免疫性疾病者;(5)预计生存期低于3 mo.均给予顺铂联合5-氟尿嘧啶同步放疗进行治疗,有60例白细胞减少患者,依照随机数字表法分为对照组和观察组;30例患者给予重组人粒细胞集落刺激因子进行治疗,作为对照组;30例患者给予升血调元颗粒联合重组人粒细胞集落刺激因子进行治疗,将其作为观察组.在对照组患者中,男性有16例,女性有14例,年龄在61-79岁之间,患者平均年龄为 67.1岁±7.3岁,病灶位置上,食管上段8例,食管中段17例,食管下段5例,病程在1-5年之间,平均3.7年±1.1年;在观察组患者中,男性有17例,女性有13例,年龄在62-80岁之间,患者平均年龄为66.8岁±6.7岁,病灶位置上,食管上段7例,食管中段18例,食管下段5例,病程在1-6年之间,平均3.8年±1.1年.两组患者的性别、年龄、肿瘤位置、病程等情况无明显差异,具有可比性,见表1.

1.2 方法

1.2.1 放射治疗：两组患者均给予三维适形放疗,1.8-2 Gy/次,每天1次,每周5次,6 wk为一个疗程.

1.2.2 药物治疗：两组患者在放疗第1及4周给予顺铂联合5-氟尿嘧啶方案化疗：顺铂：20 mg/m2,静滴,第1-4天,5-氟尿嘧啶：500 mg/m2,静滴,第1-5天,每28 d一个化疗周期,共2个化疗周期;对照组患者给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗：150 μg,皮下注射,qd,直至白细胞恢复正常.观察组患者给予升血调元颗粒(广东环球药业有限公司生产)进行治疗：10 g,餐前口服,每日3次,直至白细胞恢复正常.

1.2.3 观察指标：治疗前后,均抽取静脉血,使用流式细胞仪(美国BD公司生产)检测T淋巴细胞亚群[分化集群(cluster of differentiation,CD)3+、CD4+、CD8+]水平,人CD3+、CD4+、CD8+抗体购于美国R&D公司,使用人IL-2、IL-12 ELISA试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司生产)检测细胞因子(IL-2、IL-12)水平;记录两组患者化疗期间白细胞下降程度及治疗后白细胞回升正常的时间.

统计学处理用SPSS 17.0对数据进行分析处理,计量资料用mean±SD表示,采用t检验或χ2检验对相关数据进行比较分析,在本次研究中,P＜0.05表示差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者的性别、年龄、肿瘤位置、病程等情况无明显差异,具有可比性,见表1.

2.2 两组患者治疗后白细胞回升至正常的时间比较 经治疗后,观察组Ⅰ-Ⅳ度白细胞减少患者回升至正常的时间均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),见表2.

2.3 两组患者治疗前后免疫学相关指标的比较 在治疗前,两组患者的白细胞介素(Interleukin,IL)-2、IL-12、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值水平无明显差异(P＞0.05);在治疗后,观察组患者的IL-2、IL-12、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值水平分别为68.19±7.31、70.68±7.56、46.05±4.35、33.56±3.36、1.85±0.91,明显高于对照组的57.82±6.91、50.22±5.58、39.76±3.35、26.09±2.21、0.96±0.86,差异均具有统计学意义(P＜0.05);观察组患者的CD8+为23.85±2.08,明显低于对照组的30.31±3.21,差异均具有统计学意义(P＜0.05),详见表3.

3 讨论

临床上仅有20%左右的食管癌患者确诊后可进行手术治疗[8-11],对于多数患者而言,同步放化疗是控制肿瘤进展,改善预后的最重要手段.同步放化疗多会损伤食管癌患者的免疫功能,降低其对化疗方案的耐受性,易出现骨髓抑制及消化道不良反应[12-14].因此,选择有效的药物方案来减轻患者放化疗期间的毒副反应(尤其是白细胞降低),改善患者的免疫状况,对提高患者的近期疗效及改善预后有着重要的临床意义.

表1 两组患者的一般情况比较(n = 30,mean±SD)

表2 两组患者治疗后白细胞回升至正常的时间比较(n = 30,mean±SD,d)

表3 两组患者治疗前后免疫学相关指标的比较(n = 30,mean±SD)

骨髓抑制导致的白细胞下降是老年食管癌化疗患者无法继续治疗的重要原因[15-17].临床中虽有一些药物,如利血生、肌酐、维生素B4、皮质醇激素等可用于治疗化疗患者的低白细胞血症,但疗效均不够理想[18-20].因此,需要寻找效果可靠、用药安全的升白药物.

据徐咏梅等[21]报道,在接受放化疗治疗的肿瘤患者中,配合使用相应的中医方案,可以减轻放化疗带来的毒副作用,改善骨髓抑制情况,使得临床治疗可以顺利进行.黑秀明等[22]通过在晚期胃癌化疗结束后配合中药进行治疗,不仅能够增强患者的免疫功能,还可以继续发挥抗癌效果,预防肿瘤的复发及转移,从而改善患者的预后.上述研究提示,中医药可能在改善化疗患者的骨髓抑制、增强患者免疫功能方面发挥作用.

升血调元颗粒具有补肾健脾、益气养血的功效,在胃癌、结肠癌患者中的应用较多[22,23],可改善患者的免疫状态,升高白细胞数目,但是关于升血调元颗粒在晚期食管癌患者中的作用尚无明确结论.本研究中,我们给予行同步放化疗白细胞下降的晚期老年食管癌患者升血调元颗粒进行治疗,发现其可显著提高放化疗所引起的白细胞下降,促进白细胞快速恢复正常,而且可使患者的IL-2、IL-12、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值水平明显升高,初步升血调元颗粒可以促进老年晚期食管癌患者的白细胞水平升高并改善其免疫状态,有利于患者顺利完成化疗.我们将在以后的研究工作中扩大病例进行研究,并对现有两组患者的长期预后进行随访.

升血调元颗粒包含鸡血藤、何首乌、麦芽、骨碎补、党参、女贞子、黄芪、佛手等成分,目前已有一些研究提示其有效成分可在造血及增强免疫中发挥作用.例如罗霞等[23]发现,在骨髓受到抑制的小鼠中,使用鸡血藤,能够刺激造血祖细胞的生长,随着药物剂量及用药时间的延长,造血祖细胞数目会逐渐增多;鸡血藤还具有兴奋网织内皮系统,增加白细胞吞噬功能的作用[24].何首乌内含有丰富的卵磷脂,它是血细胞合成的重要原料,能够促进血细胞的生成与发育[25,26];骨碎补、党参、女贞子等能够促进血小板的生成,增加外周血的血小板数目[27].Chen等[28]发现,在同步放化疗的食管癌患者中,细胞免疫功能变化较为明显,外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T淋巴细胞活性显著下降,血液中细胞因子IL-2和IL-12浓度也明显降低;IL-2水平能够反映T淋巴细胞的分泌能力,还能诱导及刺激T淋巴细胞分泌CSF、IFN-γ、TNF等细胞因子;IL-12同时作用于T淋巴细胞及NK细胞,增强细胞免疫功能,促进NK细胞发挥细胞毒性功能,诱导NK细胞分泌细胞因子,并能够促进T淋巴细胞的增殖和活化.T淋巴细胞及细胞因子IL-2和IL-12水平的降低会使体内的抗癌功能下降,且对放化疗的耐受性下降,不利于临床治疗[29].升血调元颗粒中的黄芪、佛手等具有增强NK细胞活性,促进T淋巴细胞转化的作用,改善患者体内的免疫功能,发挥抗癌的效果[30].目前,上述成分的作用在食管癌细胞中作用尚不明确,有待进一步的研究探索.

总之,在进行同步放化疗白细胞下降的晚期老年食管癌患者中,应用升血调元颗粒能够改善患者的免疫功能,促进白细胞恢复.

文章亮点

实验背景

我国为食管癌的高发国家,且多数患者在就诊时已失去了手术机会.无法行手术治疗的晚期食管癌患者可进行同步放化疗,但在老年晚期食管癌患者进行同步放化疗的过程中,常出现骨髓抑制、免疫功能受损等毒副反应,影响治疗效果,也有许多患者因上述毒副反应而终止放化疗使得肿瘤无法控制.

实验动机

为寻找防治老年晚期食管癌患者放化疗期间毒副反应的有效方案,提高患者的治疗依从性,进而提高患者的临床疗效及改善其预后.我们进行了本次研究,我们推测升血调元颗粒能够减少老年食管癌患者化疗期间的不良反应.

实验目标

在给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗联合三维适形放疗方案治疗的老年食管癌患者中,添加升血调元颗粒进行治疗,能否升高患者的白细胞、改善免疫功能相关指标.

实验方法

回顾性分析衢州市中医医院收治的150例晚期老年食管癌的临床资料,均给予顺铂联合5-氟尿嘧啶同步放疗进行治疗,有60例白细胞减少患者,其中30例患者给予重组人粒细胞集落刺激因子进行治疗,作为对照组;30例患者给予升血调元颗粒联合重组人粒细胞集落刺激因子进行治疗,将其作为观察组,将两组患者的白细胞恢复情况、免疫学相关指标等进行比较.

实验结果

在给予顺铂、5-氟尿嘧啶化疗联合三维适形放疗方案治疗的老年食管癌患者中,添加升血调元颗粒进行治疗,能够升高患者的白细胞、改善免疫功能相关指标,建议用于预防晚期老年食管癌患者放化疗期间的白细胞减少等不良反应.

实验结论

在进行同步放化疗白细胞下降的晚期老年食管癌患者中,应用升血调元颗粒能够改善患者的免疫功能,促进白细胞恢复.对进行同步放化疗白细胞下降的晚期老年食管癌患者,推荐应用升血调元颗粒来进行治疗.

展望前景

本研究例数较少,且研究不够深入,需要后续的研究来进行深入研究.本研究未来研究的方向是升血调元颗粒起效的具体机制.本研究未来研究的最佳方法是进行前瞻性、多中心、大样本的随机对照临床研究更具有说服力.