非糜烂性食管炎和内脏高敏感研究新进展

赵新胜 买买提·依斯热依力 克力木·阿不都热依木，

2013国际胃食管反流病诊疗指南将胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GRED）定义为：胃内容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的症状和并发症［1］。依据临床典型表现的不同及胃镜下的不同表现，通常将GRED分为：糜烂性食管炎（refluxive esophagitis，RE）即反流性食管炎、非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease，NERD）和Barrett's食管（barrett's esophagus，BE）3种类型。GRED作为一种常见病，多发病，给人们的生活质量带来严重的威胁，其在全球的发病率亦有不断上升的趋势［2］。既往有研究指出：体重指数、年龄、性别、吸烟饮酒情况均为GRED发病的危险因素［3］。

一、非糜烂性反流病

NERD是指具有胃食管反流病的典型临床表现（反酸、烧心）而在内镜观察下因反流导致的食管黏膜病变为阴性，故又称“内镜阴性胃食管反流病”，一项针对多种族亚洲人群基于内镜的前瞻性研究［4］显示：NERD约占GERD发病率的70%，是GERD的最常见类型。烧心和反流是GRED最典型的临床表现，有研究指出，通过烧心和反流症状对GRED进行诊断的敏感度为30%～76%，特异度为 62%～76%［5］，质子泵抑制剂 （proton pump inhibitors，PPI）是治疗 GRED 的首选药物［6］。但PPIs对NERD的整体疗效不佳甚至无效，NERD临床症状严重且反复发作，严重影响患者生活质量。同时NERD相较于普遍认为的GRED发病机制如：抗返流屏障功能降低；食管清除功能障碍；胃排空延迟，NERD的病因和发病机制尚不明确，临床针对NRED尚无明确有效的治疗方法。随着对NERD研究的不断深入，越来越的研究者逐渐认识到食管内脏高敏感性在NERD发病机制中可能扮演关键角色。

二、内脏高敏感性

内脏高敏感性（esophagealvisceral hypersensitivity，EVH）意味着在周围或中央层存在食管神经元缺陷，从而提高了对食管刺激的感知能力［7，8］。由于对功能性胃肠疾病认识的进步，食管内脏高敏感反应已引起人们的广泛关注，逐渐被学者认为是一种解释NERD胃灼热的重要病理生理机制［9，10］。EVH在临床上被认为是由痛觉过敏或痛觉过敏引起的。痛觉障碍是指对刺激的感知程度，而痛觉过敏是由特定刺激引起的比健康受试者更不舒服的感觉。虽然Trimble等［11］首次报道了NERD食管对机械刺激（球囊扩张）过敏的发现，Rodriguez-Stanley等［12］也报道了对食管内球囊扩张的机械性过敏是NERD的一个特征，但Barlow等［13］认为NERD中存在机械性超敏反应的结论尚不清楚，因为Trimble等的诊断是在胃镜检查阴性的胃灼热患者中进行的，而胃灼热与食管酸化有关，Rodriguez-Stanley等的实验设计也并非完美，目前的数据支持了对化学物质（酸）的过敏，而不是机械的刺激。国内外学者对NERD发病机制的研究尚处于起步阶段，同样有学者认为NERD患者在酸刺激和机械刺激及胆碱能药物方面体现了较高的食管敏感性［14，15］。

三、NERD与精神心理因素

随着对NERD发病机制研究的不断深入，越来越多的学者发现NERD往往合并有焦虑、抑郁等精神心理症状，应用焦虑和抑郁评估量表来证实精神心理因素和NERD之间存在确切相关性的实验越来越多［16，17］。尽管尚未证实NERD和精神心理应激因素如焦虑、抑郁之间的因果关系，但两者之间的相关性越来越受到肯定。在NERD患者进行抗酸治疗的同时，通过对合并抑郁或焦虑的NERD患者实施人文关怀，缓解患者的压力和焦虑情绪，实施良好的心理干预和支持，往往能起到良好的效果，并且有副作用少、医疗成本低的优势［18-22］。国外有学者指出，精神心理因素可加重NERD患者的症状及就诊频次［23］。新型抗抑郁药物可同时提高突触间隙的多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺三种神经递质的含量，调节中枢痛觉传导通路及提高内脏感觉阈值，同时也有助于改善食管下段括约肌功能，有效改善精神感知异常［24-26］。尽管NERD和精神心理因素之间相关机制不明，脑-肠轴概念的提出为精神心理因素对胃肠道病理生理变化产生影响提供了理论依据。研究证实，在压力应激状态下，中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴可以直接或间接促进胃肠激素及甘丙肽、5-羟色胺等神经递质的释放，进一步促使食管平滑肌功能改变，黏膜敏感度异常增高，最终导致烧心、反酸、胸痛等不适［26-33］。

四、NERD与降钙素基因相关肽和P物质

降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是广泛分布于神经系统的一种神经肽，其在外周及脊髓参与伤害性信息的传递及痛敏化的形成，并与P物质（substances P）、辣椒素1型受体、血管活性肠肽、5-羟色胺、糖皮质激素等生物活性物质或受体在痛觉调制过程中存在相互影响。P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放，与NK1受体结合发挥生理作用。在中枢端末梢释放的P物质与痛觉传递有关，其C-末端参与痛觉的传递。Mnnikes等［34］研究，首次在功能性消化不良疾病的研究中提出CGRP和SP参与消化道高敏感性发病机制。有研究证实，CGRP和SP是食管痛觉产生及传导的两种重要物质。CGRP可以抑制与SP降解有关的内肽酶，使SP的作用增加或延长，因此两者在疼痛信息传递中可能存在协同作用。牛小平等［35］通过测定NERD组及健康对照组血清CGRP和SP的含量并与GerdQ评分进行相关分析，发现NERD患者血清CGRP和SP表达水平明显高于正常对照组；且CGRP和SP表达与GerdQ评分呈正相关。因此推测CGRP和SP可能在NERD内脏高敏的发病机制起重要作用。此外，通过对NERD和正常组之间食管黏膜CGRP和SP含量对比分析的研究发现［35，36］，NERD患者食管黏膜中CGRP和SP的含量和正常人组相比差异有统计学意义。因此，我们有理由推测CGRP和SP在食管黏膜中的过度表达可能和NERD患者内脏超敏感性有关。

五、NERD与酸敏离子通道

酸敏离子通道（acid sensitive ion channels，ASICs）在背根神经节中表达，并广泛分布于脑内［9］。ASICs已成为疼痛通路中的重要分子。它们是由细胞外质子激活的不依赖电压的去极化钠通道。ASIC家族由几个子单元组成，它们需要关联到同型或杂型三聚体中，才能形成一个功能通道。ASIC1和ASIC 3亚型在感觉神经元中尤为重要。有数据［37］表明，这些通道在人类疼痛中起着重要作用。ASIC 3在食管感觉神经元及多种组织中高度表达［10］。ASIC3在食管内脏超敏感性中起重要作用，其机制主要是为H+调节和炎症介质调节，ASIC3有把酸性环境和炎症介质的影响转化为具体的痛觉敏感的作用［38］。NERD患者食管黏膜和背根神经节中的ASIC3表达同时上调，ASIC3被H+激活后可产生快速失活和稳态失活的双相电流。快速失活电流具有幅度高、爆发性强的特点，致使食管黏膜的局部组织发生电生理紊乱，相应的异常电荷传导刺激感觉神经末梢进而造成疼痛不适。研究［39］证实，5-羟色胺、花生四烯酸、缓激肽等多种炎症介质在NERD患者的食管组织中存在，并促进ASIC3的转录。NERD患者产生烧心、胸痛等不适症状和ASIC3的表达有明显的相关性。

六、NERD与食管上皮细胞间距增宽

在显微镜下观察NERD患者的食管黏膜发现上皮细胞间隙增宽（Dilated intercellular spaces，DIS）等一系列超微结构的改变［40］。国内学者刘贝妮等［41］首次通过无创和操作简单的实验探讨NERD患者的食管阻抗基线与酸暴露、上皮细胞间隙之间的观察，他们研究发现NERD患者食管阻抗基线降低与酸暴露、上皮细胞间隙增宽有相关性，阻抗监测可用于评估食管黏膜完整性。Chu等42］使用共聚焦激光显微内镜下测量食管上皮细胞间隙，发现NERD组ASICs明显大于对照组。有研究指出，不管酸暴露或碱暴露均可增加食管黏膜的细胞间隙。随着DIS等食管黏膜超微结构的改变，进入并停留在食管黏膜下细胞间隙的H＋增多，使得原本不会引起症状的弱酸反流也可产生烧心、胸痛等典型的反流症状，同时H＋在食管黏膜的异常堆积也使局部炎症因子增多炎症反应加强，共同引起食管黏膜的内脏高敏感性。

七、NERD与炎症因子

IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α均为重要的炎症介质，蛋白酶激活受体-2、环氧合酶-2等高敏感直接相关的指标均在炎症反应过程中发挥重要作用。目前的研究也关注到了炎症因子在GERD发病机制所起的作用。杨梅［43］在通过对比正常人和GERD患者血清炎症因子含量差异的研究中发现，包括NERD在内所有分型血清中的IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平均明显高于正常人组，血清中和炎症密切相关的蛋白酶激活受体-2、环氧合酶-2同样在所有分型中浓度高于正常组。刘贝妮［44］在她的博士研究课题中发现NERD组和健康志愿者组基底层细胞增生检出率分别为84.7%和30.0%，上皮细胞气球样变分别为76.3%和5.0%，炎性细胞浸润分别为35.6%和10.0%。且蛋白酶激活受体-2的表达显著高于对照组，DIS与蛋白酶激活受体-2的表达呈显著正相关。因此，炎症因子以及高敏感指标的活化同样参与到了NERD的发病机制中。

NERD是胃食管反流病最重要的分型，发病率也越来越高，不仅严重影响患者的生活，也给经济社会带来了严峻的挑战。然而，人们对其发病机制并不完全了解，国内外尚无明确一致的解释（图1）。随着对NERD研究的不断深入，内脏高敏感性逐渐成为研究者们关注的热点，并有望成为NERD最重要的病理生理发病机制。

图1 GERD发病的机制