培美曲塞联合铂类治疗恶性腹膜间皮瘤诊疗分析

刘娟，李智可，勾红峰，朱江

(四川大学华西医院，1.胸部肿瘤科；2.腹部肿瘤科，四川 成都 610041)

恶性腹膜间皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)是恶性间皮瘤的一种，发病率仅次于胸膜间皮瘤[1]。MPM原发于腹膜间皮和间皮下层，1908年被首次报道[2]。MPM发病率极低，年发病率约为1～2/1 000 000[3]，起病隐匿，缺乏典型临床表现，易误诊，超过一半患者确诊时已是进展期，故疗效不佳，预后差，确诊后的中位生存时间约为1年[4]。该病主要的治疗方法包括姑息减瘤术、腹腔热灌注化疗、全身化疗等。本文通过收集接受培美曲塞联合铂类治疗的21例MPM患者的临床、病理及治疗资料，分析了MPM的临床诊治特点及治疗疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集四川大学华西医院2010年至2017年经病理组织学或细胞学确诊为MPM并接受培美曲塞联合铂类一线化疗的患者21例，其主要特征见表1。其中，男性12例(57.1%)，女性9例(42.9%)，年龄41～79岁，中位年龄51岁。所有患者均无石棉接触史，所有男性患者均有吸烟史。

1.2 方法

所有患者均接受培美曲塞联合铂类化疗，具体方案：培美曲塞500 mg/m2；顺铂50～75 mg/m2(静脉或腹腔化疗)或卡铂AUC=5，21 d为1个周期。所有患者均接受了2个周期以上化疗，每2个周期进行疗效评价。收集这些患者的临床及病理特征、一线和二线治疗方案、预后。采用实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)进行疗效评价[5]。无进展生存期(PFS)：从开始接受一线治疗的时间至第1次疾病进展或任何原因的死亡；总生存期(OS)：疾病确诊的时间至任何原因所致的死亡或者随访截止时间。

表1 21例患者的主要特征

1.3 统计学分析

采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验进行单因素分析，所有数据分析均采用SPSS 16.0统计软件进行，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

MPM无特异性临床表现，主要为腹部症状和体征：腹水13例(61.9%)，腹胀12例(57.1%)，腹痛7例(33.3%)，腹部包块6例(28.6%)，腹泻2例(9.5%)，便秘1例(4.8%)，恶心1例(4.8%)。全身伴随症状主要有：消瘦伴体重下降8例(38.1%)，发热4例(19.0%)，明显乏力3例(14.3%)。

2.2 实验室及腹水检查

21例患者中，18例进行了血清CA125的检测。其中，基线增高13例(72.2%)，正常5例(27.8%)。所有患者中，不同程度贫血6例(28.6%)，血清LDH增高4例(19.0%)。腹水13例(61.9%)，均送脱落细胞学检查，其中仅3例(23.1%)查见恶性肿瘤细胞。腹水患者中10例行腹腔穿刺引流腹水并送检腹水，均为渗出液，淡黄色或黄色腹水9例(90.0%)，洗肉水样腹水1例(10.0%)。

2.3 CT表现

所有患者均行胸、腹部CT扫描。直接征象：腹膜增厚14例，其中12例为结节样增厚，2例为不规则增厚；大网膜增厚18例，其中10例为结节样增厚，5例为明显增厚伴强化，2例为污浊样改变，1例为饼样增厚；腹腔或盆腔囊实性包块3例，其中1例侵穿右侧膈肌，并向胸腔内生长，侵犯右下肺及壁层胸膜；腹、盆腔脏器受侵犯9例，其中肠道受侵4例，卵巢受侵2例，肝脏、肾上腺、输卵管受侵各1例。间接征象：腹腔积液13例；盆腔积液10例；淋巴结肿大7例，主要为腹腔淋巴结和心膈角淋巴结肿大。截取部分患者的典型CT图(图1)。

2.4 确诊方式

本组患者中，主要通过腹腔镜或剖腹探查术获取病理组织标本，其中腹腔镜活检病理确诊12例，剖腹探查病理确诊7例，腹水脱落细胞学、膈肌角淋巴结穿刺活检各1例。所有患者均为恶性弥漫型腹膜间皮瘤：其中上皮型19例，肉瘤型/双相型2例。16位患者行免疫组织化学染色。免疫组化指标见表2。

本组患者中，有4例患者在确诊前被误诊为结核性腹膜炎，并进行抗结核治疗；1例误诊为腹腔转移性低分化腺癌；误诊率为23.8%。

2.5 治疗及预后分析

本组21例患者中，19例接受剖腹探查术或腹腔镜手术，确诊时均无法行根治性手术；6例患者行姑息性减瘤术；13例患者仅行活检术。所有患者一线均接受了培美曲塞联合铂类方案的化疗，其中顺铂腹腔灌注化疗12例。所有患者中，CR 1例，PR 4例，SD 13例，PD 3例；有效率为23.8%，疾病控制率为85.7%；化疗2～19个周期不等，中位化疗6.5个周期，一线化疗的中位PFS为8.9个月。6例患者进展后进入二线治疗。二线使用方案：舒尼替尼靶向治疗2例，单药吉西他滨化疗1例，吉西他滨+卡铂化疗1例，希罗达+奥沙利铂化疗1例，单药伊立替康化疗1例。

表2 16位MPM患者的主要免疫组化指标及表达情况

*注：D2-40：淋巴管内皮细胞特异性标志物；CK：细胞角蛋白；EMA：上皮膜抗原；Vimentin：波形蛋白；HBME-1：人骨髓内皮细胞-1；PCK：广谱细胞角蛋白；CR：钙结合蛋白；WT-1：Vilms肿瘤蛋白1；TTF-1:甲状腺转录因子1；CEA：癌胚抗原。表达比例分数的分母代表接受此项标志物检测的人数，分子代表所检测分子标志物阳性表达的人数。

在治疗过程中，部分患者进行了CA125检测。基线CA125升高的13例患者中，在化疗后10例患者CA125下降，其中仅1例患者疗效评价为PD，其余9例患者均为PR或SD。3例患者化疗后CA125较基线升高，其中2例疗效评价为PD，1例SD。提示血清CA125在患者疾病的疗效判断中有一定的参考价值。

截止2017年9月，随访的21例患者中死亡14例，存活7例。中位OS为26个月(图2)。Log-rank检验显示性别与生存相关，男性患者中位生存时间长于女性患者(42.8个月vs.14个月，P<0.01)(图3)。本组中，预后与年龄、基线CA125水平、诊断时有无腹水均无相关性。

3 讨论

MPM早期症状隐匿，通常发现较晚，60%～100%的初诊患者都有腹水[6]，其临床症状和体征与结核性腹膜炎类似，易被误诊。本研究中约19.0%的患者初诊时被误诊为结核性腹膜炎，提示应与结核性腹膜炎进行鉴别诊断。

普遍认为肿瘤标志物中的血清CA125可能与MPM的预后相关，基线CA125低的患者，其预后可能更好；而基线CA125高的患者，其预后更差[7]。该组行CA125检测的患者，其治疗前后CA125的变化与肿瘤疗效评价之间有较高的一致性。然而，本研究没有显示基线状态CA125水平与预后的相关性，这可能与本研究的病例数较少有关。

MPM的肿瘤细胞一般沿腹膜蔓延，部分可形成弥漫播散，或者直接侵袭腹腔脏器，甚至可以直接侵穿胸膜并累及胸腔，或通过淋巴管转移至腹腔淋巴结，心膈角淋巴结转移亦不少见[8]，脑、骨等远处转移一般较少见[9]，也有锁骨上淋巴结转移的相关报道[10]。本组CT主要表现为腹膜、大网膜、肠系膜增厚并伴有强化等，CT影像表现与文献报道相似[11]。

MPM以上皮型最为常见，肉瘤型、双相型少见。本病的病理诊断有一定难度，需与腹膜转移性腺癌等疾病相鉴别。组织病理学是确诊MPM的金标准，免疫组化有助于确诊和分型[12]。根据恶性间皮瘤的病理诊断指南，恶性间皮瘤免疫组化主要的阳性指标为Calretinin、CK、WT-1、D2-40，而CEA、TTF-1为诊断的主要的阴性指标，但仍有极少数CEA可为阳性[13-14]。该组患者中，检测的阳性指标还包括EMA、HBME-1、PCK、CR；除1例患者CEA检测为阳性外，其余CEA、TTF-1均为阴性。文献报道病理分型与预后相关，上皮型预后最好[15]，但因本组所有患者中仅2例为非上皮型，故病理分型与预后之间的关系无法进行评估。

多数MPM患者发现时已失去根治手术机会，未经治疗的患者生存时间仅6个月左右。细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)能显著延长患者生存，灌注药物通常包括顺铂、丝裂霉素C、阿霉素[16]。一项多中心回顾性研究[17]显示，应用CRS-HIPEC的患者，OS为30～92个月，5年生存率高达41%～43%。因此，CRS联合HIPEC也是国际上针对MPM的治疗推荐。然而，目前国内开展热灌注化疗的医疗机构较少，因而全身化疗联合局部灌注化疗是主要的治疗手段。据文献报道，最有前景的全身治疗为培美曲塞联合铂类的方案。Jnne等[18]报道的一项纳入1 056 例间皮瘤患者的Ⅲ期临床研究中，98例(9.3%)为MPM患者，57例(57/98，58.2%)既往接受化疗的患者继续应用培美曲塞联合顺铂治疗6周期，DCR达71.2%，中位OS为13.1个月，而初治患者的中位OS还未达到。本组所有患者均接受培美曲塞联合铂类化疗，其中6例行减瘤术，总的中位OS为26个月。最近，李宁宁等[19]报道了一项25例MPM患者的临床分析，其中24例患者接受全身化疗，总的中位OS为26个月，与本研究结果相似。本研究发现男性患者预后好于女性患者，可能与男性患者分期相对较早、平均年龄相对较年轻有关。同时，样本量少也可能引起结果的偏倚。

MPM的用药方案多参照恶性胸膜间皮瘤。一项II期临床研究报道[20]称舒尼替尼用于二线治疗胸膜间皮瘤患者有一定的疗效，中位生存时间约8.3个月；另一项II期研究报道患者中位生存时间约6.1个月[21]。但在本组患者中有2例患者二线使用舒尼替尼，疾病均未控制，生存时间均不长，提示舒尼替尼对MPM的治疗作用还需进一步探索。

综上，MPM发病率低，临床表现无特异性，诊断相对比较困难，容易误诊，需要获取组织病理学标本进行免疫组化检测确诊本病。虽病变通常局限于腹腔，但多数病变弥漫分布，发现时已失去根治性手术切除的机会。本研究显示对于晚期MPM患者，一线使用培美曲塞联合铂类化疗可获得较高的疾病控制率，延长患者的生存期，但仍需要进行大规模临床试验来证实。