我院药物临床试验受试者筛选失败原因分析及对策

刘琳 何艳 周岩 李娜 曾艳 张倩

[摘要] 目的 分析药物临床试验的受试者筛选失败分布情况，探讨提高筛选受试者成功率的策略，為研究机构、申办方制订受试者招募计划提供参考依据。 方法 查阅贵州医科大学附属医院2013年1月～2016年10月承接药物临床试验项目筛选资料，并与临床试验研究团队及受试者面谈。采用SPSS 19.0统计软件进行数据统计。 结果 收集到47项药物临床试验的筛选资料，共筛选958名受试者，筛选失败182名，筛选失败率为19.00%。其中，受试者因体检结果不符合入选标准或符合排除标准占29.67%（54名）;撤回知情同意书占26.37%（48名）;导入失败占21.98%（40名）;实验室指标符合排除标准或不符合入选标准占19.23%（35名）;其他原因占2.75%（5名）。有导入期项目中导入失败数占筛选总数的18.52%（40/216）。 结论 受试者体检结果不符合方案要求与受试者撤回知情同意书是受试者筛选失败的主要原因;在有导入期的试验项目中，存在较高的导入失败风险。制订科学可行的试验方案，拟定合理可行的招募计划招募合适的人群，充分培训研究者，使研究者在筛选前与受试者有效沟通，使受试者较细致地了解临床试验知识，研究者获取更多关于受试者的信息，有助于提高临床试验筛选成功率。

[关键词] 药物临床试验;受试者;招募;筛选;原因分析

[中图分类号] R95          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（c）-0177-04

[Abstract] Objective To analyze the main reasons of the screening failure， explore the strategies for improving the success rate of screening， in order to provide the reference frame for research institute and sponsor making recruitment plan. Methods From January 2013 to October 2016， in Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， the data of drug clinical trial program were selected， the clinical trial research teams and subjects were given interview. The data statistics described by SPSS 19.0 statistical software. Results There were 47 drug clinical trials were involved， 958 subjects were screened， and 182 of them were screening failed. 54 subjects （29.67%） were physical examination results did not meet the inclusion criteria or met exclusion criteria; 48 subjects （26.37%） withdrew informed consent forms before enrolling; 40 subjects （21.98%） failed during run-in period; 35 subjects （19.23%） were laboratory indicators met the exclusion criteria or did not meet the inclusion criteria; 5 subjects （2.75%） were screening failed for other reasons. Conclusion The main reasons for failure of subjects screening are that the physical examination results do not meet the requirements of the drug clinical trials and the withdrawing of the informed consent forms. If a run-in period is designed in a clinical trial， there is a higher risk of screening failure in the run-in period. Formulating scientific and feasible screening scheme， drawing up reasonable and feasible recruitment plan， more training investigators， increasing knowledge popularization of clinical trials， they are all helpful for recruitment and improving the success rate of screening in drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trials; Subjects; Recruitment; Screening; Cause analysis

药物临床试验指为确证拟在或者已在中国上市的试验药物的安全性与有效性，在人体（患者或者健康志愿者）进行的药物系统性研究，以明确试验药物的临床疗效及安全性，证实或者揭示试验药物的作用、不良反应以及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。规范、科学的临床试验是保障人类新药用药安全的重要措施之一。可靠的临床试验数据取决于方案设计是否科学、是否严格实施方案。临床试验中受试者需要完成方案规定的筛选流程、检验检查项目、使用药物（剂量、剂型和疗程）、随访、报告方案规定的其他情况等，能否快速筛选到足量符合要求的受试者是试验进展的关键影响因素之一，也是申办者筛选试验中心、研究者决策的重要考虑因素[1]。随着临床试验机构的迅猛增加，在国内实施的国际多中心临床试验项目日益增多，国内的临床试验数量大量增长，受试者招募面临新的挑战。本文回顾查阅贵州医科大学附属医院（以下简称“我院”）近几年承接的药物类临床试验项目筛选资料，并与研究团队和受试者进行面谈，试图了解受试者筛选失败的原因构成，探讨提高筛选受试者成功率的策略。

1 资料与方法

1.1 资料收集方法

查阅我院2013年1月～2016年10月承接药物临床试验项目筛选资料，包含试验项目档案及试验期间受试者就诊资料，结合与项目研究者、临床研究协调员、监查员、部分受试者的进行面谈，了解受试者筛选失败的原因。

1.2 统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，当理论频数小于5时采用Fisher精确概率检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验项目分布概况

共收集47项临床试验项目资料，涉及14个承接药物试验的临床专业，拟上市注册类（Ⅱ/册期）、盲法设计试验项目所占比例较大;以药物剂型分类，口服药物试与注射类药物试验项目数量相当。具体分布详见表1。

2.2 受试者筛选情况

筛选受试者958名，筛选失败182名，入组776名，筛选失败率为19.00%。从注册类型看，注册类与非注册类项目筛选失败率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。从药物剂型看，不同药物剂型项目筛选失败率比较，口服试验药物筛选失败率高于注射类试验药物，差异有统计学意义（P < 0.05）。从是否设盲法看，筛选失败率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 受试者筛选失败的原因分析

受试者检查体检结果不符合入选排除标准所占比例最大（54名），占筛选失败总数的29.67%;入组前撤回知情同意书者（48名）占26.37%，导入失败（40名）占21.98%，实验室指标不符合入选标准或符合排除标准（35名）占19.23%;其他原因（5名）占2.75%。导入失败主要为筛选至入组之间导入期较长的项目（含关于糖尿病、抑郁症等适应证的项目），该类项目工筛选216名，入组158名，筛选失败58名，其中导入失败40名。

注册类与非注册类项目筛选失败原因分布比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。差别主要存在于撤回知情同意书及导入失败两个原因，这与项目设计本身具有较大关系，因为我院承接的导入期较长的项目主要为注册类项目（注册类项目11项，非注册类项目2项）。

口服类与注射类项目筛选失败原因分布比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。注射类药物因实验室检查外其他入选排除标准筛选失败比例最大（65.12%）;口服类药物筛选失败的主要原因分别是撤回知情（30.94%）、导入失败（27.34%）、实验室指标不符（20.14%）和实验室指标外不符合其他入选排除标准（18.71%）。分析发现注射类药物因实验室检查外其他入选排除标准筛选失败的26例中，21例为糖尿病相关项目，由于受试者血糖测量值不符合方案要求而筛选失敗。

盲法试验与非设盲试验筛选失败原因分布比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。非设盲试验项目筛选失败的主要原因分别是实验室指标不符（33.82%）、实验室指标外不符合其他入选排除标准（32.35%）、撤回知情（29.41%）;盲法试验项目筛选失败的主要原因分别是导入失败（33.33%）、实验室指标外不符合其他入选排除标准（28.07%）、撤回知情（24.56%）。

3 讨论

3.1 受试者筛选失败主要影响因素

受试者体检结果不符合方案要求与受试者撤回知情同意书是受试者筛选失败的主要原因，约占筛选失败总数的56%。有导入期的试验项目存在较高的导入失败风险，导入失败数占筛选总数的18.52%（40/216）。根据以上数据结合与研究者、研究协调员、监查员及受试者访谈进行分析，筛选失败的相关因素主要可划分为受试者因素、研究者因素、试验药物因素及试验设计相关因素。

受试者是撤回知情同意书的主体，其主要的影响因素有同伴的影响、社会经济地位、受教育程度、占用时间、对临床试验缺乏了解和对试验药物安全性的担忧等[2-7]。居住在同一个区域的（潜在）受试者可传递在患者参与研究过程中自我感觉，同样也会受到参与其他人的影响而决定参与或不参与;不能真正理解参与临床试验享有的权力和义务，盲目签署知情同意书，在之后流程中决定不参与临床试验;生活在偏远地区部分人群经济基础较差，渴望得到较高级别医院费用优惠的检查与治疗，而生活环境较好的人群对治疗费用不敏感，认为参加临床试验比较冒险，不愿意参与临床试验;常驻地距离研究机构的距离过远不方便参加临床试验;预期没有足够的时间参加临床试验设计的随访而拒绝参加临床试验[8-10]。

部分研究者与受试者商谈参与临床试验的意向时，缺乏沟通技巧，未能让受试者全面、详细地理解临床试验的目的、享有的权益和义务，或对研究者没有足够的信赖，不愿意签署或在签署知情同意书后对临床试验感受不好而拒绝继续参与临床试验[11]。

部分试验药物既往资料表明可具有某些不良反应如影响食欲、睡眠障碍、皮疹、恶心、呕吐等，或试验药物使用方法复杂，使用药品率较多或每次使用药物量较大，使受试者对药物的疗效和安全性没有足够的信心，有顾虑或难以接受而不愿意参与临床试验。

临床试验设计方面，部分设计有安慰剂对照组，或试验方案要求受试者配合的检查项目较多，每次随访耽误受试者时间较长，随访次数较多，随访间隔较近，随访时间过长，对合并用药的要求严格等，部分人群不愿意被随机至安慰剂组或不能接受随访、合并用药要求不愿意参加试验[12-14]。

3.2 探讨提高筛选成功率的措施

根据受试者筛选失败原因，从受试者、研究者、试验设計等多方面采取有效措施有助于提高筛选成功率。

与受试者有效沟通。充分了解受试者家庭背景及认知情况，采用恰当的语言、交流方式和受试者沟通;使受试者充分知晓试验药物、试验目的、治疗过程、可能的风险、受试者享有权利及需尽义务做到完全了解，增加受试者完成试验的信心;回答受试者疑问，并预留给受试者足够的时间考虑，等待患者及其家人做出决定[15]。

提高研究者沟通及筛选能力。在进行临床试验之前，对研究人员进行试验情况及交流技巧方面的培训[16]，通过合规的渠道发布招募广告，制订合理可行的招募计划。维护良好的医患关系，解答受试者关于健康和疾病的疑问，取得受试者信任，建立相互信赖的良好沟通关系。研究者根据患者的疾病史、用药史、沟通能力、职业特性、居住地点与试验中心的距离、对临床试验的态度等方面综合考虑受试者依从方案的可能性，做出是否进行筛选和入组的决定[17-19]。

合理可操作的临床试验设计。制订合理、可操作的临床试验方案，简单、易行的治疗方案和给药方法;合理的随访时间，保证收集试验所需数据的同时，尽量减少对参与的受试者工作及生活时间的影响;合理的检查项目，保证疗效和安全性数据的同时减少对自身身体的损害[20-22];简单易填写的随访卡或日志片。

临床试验数据能为药物上市后临床应用提供重要参考资料，有重要指导作用和较高的法律地位，临床试验可剔除安全性隐患较大药物的同时发现疗效较佳的药物[23]。高效率的临床试验很重要的一方面是要尽快筛选到足够符合入选排除要求并自愿参加临床试验的受试者。因此，获知临床试验中受试者筛选失败不能入组的原因，探讨提高受试者筛选成功率的措施，有助于制订受试者招募策略，是临床试验组织和实施过程中需要关注的重要内容。

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（收稿日期：2018-01-24  本文编辑：苏   畅）