慢性HBV感染者免疫控制期与免疫逃逸期的误判

白萧萧 东冰 高红艳 徐光华

慢性HBV感染自然史是一个动态演变过程，2017版EASL指南[1]将其分为HBeAg阳性慢性HBV感染期、HBeAg阳性慢性乙肝期、HBeAg阴性慢性HBV感染期(免疫控制)、HBeAg阴性慢性乙肝期(免疫逃逸)、HBsAg阴性期。免疫控制的特征为血清 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性、HBcAb阳性，HBV DNA 水平低或检测不到，一般<2 000 IU/mL，ALT正常，但部分此期患者HBV DNA水平超过2 000 IU/mL(通常低于20 000 IU/mL)伴有ALT水平持续正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。免疫逃逸的特征为血清 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性、HBcAb阳性，HBV DNA 水平>2 000 IU/mL，ALT持续或反复异常，肝组织学表现为中至重度炎症、纤维化。

肝活检为判定慢性HBV感染者自然史分期的金标准，但由于其有创性，临床上并非所有患者都愿意行此检查。但慢性HBV感染者HBV DNA水平并没有明确的界限，临床诊疗中很难把握，ALT水平可能受到其他许多非HBV因素的影响，这就导致了误判的出现，包括免疫控制与免疫逃逸的误判[2-3]。一经误判，治疗方案即出现偏差，耐药、疾病快速进展等不良后果将接踵而至。本研究拟对延安大学219例判定为免疫控制及免疫逃逸且均经肝活检的慢性HBV感染者进行分析，比较有或无肝活检时两者诊断准确率的差别。

资料和方法

一、数据来源

本研究对象来自延安大学附属医院感染科，均为2016年1月至2018年1月219例免疫控制与免疫逃逸患者，并排除HAV、HCV、HDV、HEV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝炎、药物性肝损伤等肝疾病，且均经患者知情同意后经肝活检，均明确了炎症活动度及肝纤维化分期。

二、血清学检测

采用德国罗氏公司的全自动生化分析仪，并遵循IFCC法测定肝功能指标。采用美国雅培Architect m2000sp和Architect m2000rt仪器，结合PCR和实时荧光探测杂交技术对血清HBV DNA进行定量检测(下限为10 IU/mL)。采用美国雅培Architect i2000SR免疫检测系统，应用化学发光微粒子免疫检测技术对HBV-M进行定量检测。

三、病理学检查

所有患者均在B超定位下，选用美国Bard公司活检枪及16G一次性活检针快速穿出长约1.5 cm肝脏组织两条，经40 g/L甲醛固定、石蜡包埋、切片、HE染色、Masson染色，由两名病理科资深医生独立阅片。肝组织病理学诊断标准参照国际上常用的Metavir评分系统，即炎症活动度分级A0～A3、纤维化分期F0～F4。

四、免疫控制与免疫逃逸界定

将HBsAg阳性、HBeAb阳性、HBcAb阳性，ALT处于正常范围(ALT≤40 IU/L),HBV DNA≤2000 IU/mL,肝组织炎症活动度A<2和纤维化F<2界定为免疫控制。将HBsAg阳性、抗-HBe阳性、HBcAb阳性，ALT持续或反复异常(ALT>40 IU/L)，HBV DNA>2000 IU/mL，肝组织炎症活动度A≥2或纤维化F≥2界定为免疫逃逸。

五、统计学方法

采用SPSS20.0进行统计学分析，正态分布数据用(均数±标准差)表示，偏态分布数据用中位数(M)和四分位数间距(P25～P75)表示。分析无肝活检时血清学及生化学标志物诊断免疫状态的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率，并计算诊断指数及Youden指数，判断血清学及生化学的诊断效能及准确性。灵敏度又称为真阳性率，定义为实际患病且被诊断为阳性的百分率，即在金标准诊断的全部阳性病例中，诊断性实验结果为阳性的病例所占的比例。 特异度也称为真阴性率，定义为实际未患病且被诊断为阴性的百分率，即在金标准诊断的全部无病病例中，诊断性实验结果为阴性的受试者所占的比例。 漏诊率 =1-灵敏度，误诊率 =1-特异度。诊断指数是灵敏度与特异度之和，值越大，诊断效能越好，一般诊断效能>170%诊断效能才好。Youden指数是诊断试验中灵敏度和特异度之和减去基数1，表示诊断试验发现真正的患者和非患者的总能力，取值范围在(-1，+1)之间，其绝对值越接近于1，诊断准确性越好。

结 果

一、研究对象的一般情况

纳入的219例慢性HBV感染者中，经肝活检确诊的免疫控制HBV感染者有121例，免疫逃逸HBV感染者有98例，两组患者基本特征见表。

二、无肝活检判别免疫状态的准确度

两组“小三阳”慢性HBV感染者在无肝活检时，免疫控制组属于真正免疫控制患者有74例，误判的有47例，免疫逃逸组，属于真正免疫逃逸患者有49例，误判的有49例。本队列在无肝活检情况下免疫控制组的诊断灵敏度为 61.2%(74/121)，特异度为50%，误诊率为50%(49/98)，漏诊率为38.8%，诊断指数=1.11，Youden指数=0.11；免疫逃逸组的诊断灵敏度为 50%(49/98)，特异度为61.2%，误诊率为38.8%(47/121)，漏诊率为50%，诊断指数=1.11，Youden指数=0.11。

表1 两组“小三阳”慢性HBV感染者的基本特征

讨 论

由本研究结果可知免疫控制与免疫逃逸患者年龄均在40岁左右，主体为中年患者。两组患者HBsAg、白蛋白、总胆红素、甲胎球蛋白水平均较相近，且漏诊率与误诊率均较高。由此说明临床上免疫控制组与免疫逃逸组极易发生误判，且误判率较高。目前国内外最新指南[1，4-6]均指出，免疫控制与免疫逃逸的临床处理方法完全不同。

因肝活检为一项有创性检查，许多患者不愿意接受。而目前临床尚无特异性血清学标志物对免疫控制与免疫逃逸进行准确判别[7-8]。临床医生只能综合病毒学、生化学、影像学[9]来判断患者的免疫状态。因此，提醒我们有些治疗失败因素中是否存在免疫状态的误判因素。

若不进行肝穿刺检查，极易发生免疫控制与免疫逃逸的误判。故在临床实践中，肝穿刺检查至关重要，但此检查为有创检查。无创免疫状态诊断模型的出现将为临床医生提供可靠、方便的诊疗手段，也可为患者减轻痛苦、创伤与医疗负担，未来可加强此方向的研究。本研究仅来源于延安大学附属医院一个肝病中心，尚需大量样本进行验证。