蛭龙活血通瘀胶囊对ICSVD合并VCI临床疗效观察

张德绸，葛建华，白 雪，董 丽

（西南医科大学：1附属中医医院心脑内科；2附属医院骨与关节外科，四川泸州 646000）

缺血性脑小血管病（ischemic cerebral small vessel disease，ICSVD)是目前导致VCI重要危险因素[1.2]，这类患者神经功能缺损症状一般较轻，但患者会逐渐造成认知功能减退、日常生活能力及执行能力随年龄增加而逐渐下降[3]，逐步发展具有临床症状的VCI，如不积极干预随时间推移最终可发展为血管性痴呆(vascular dementia,VD)，目前国际卒中大会再次提出“小血管大问题”论点，因此ICSVD 也成为脑血管病研究重点之一。本研究主要对2016 年1 月～2018 年12 月本院心脑病科（脑病组）收治ICSVD 合并VCI 完整病例，随机分组后给与尼莫地平及中药复方制剂蛭龙活血通瘀胶囊治疗干预治疗，探讨蛭龙活血通瘀胶囊对ICSVD合并VCI日常生活能力及CRP、HCY指标的影响，为进一步研究蛭龙活血通瘀胶囊对神经细胞保护作用提供临床依据。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组条件

纳入标准：①诊断符合《中国脑小血管病专家共识》标准[4]；②年龄45～80岁；③头颅MRI 显示血管源性脑白质高信号患者（Fazekas 评分≥2 分）且腔隙病灶≥2 个；④患者有认知功能障碍(记忆和/或其他认知领域异常至少持续3个月)，经ADL、HIS、MoCA 评分筛查诊断为VCI。MoCA 评分＜25 分（教育年限≤12 年）或者评分＜26 分（教育年限＞12 年）且评分≥17 分；HIS ≥7 分。

排除标准：①6个月内新发大面积脑梗死或者颅内出血疾病的患者；②合并皮层区脑梗死或脑出血、脑积水和其他非血管源性的脑白质病变；③患有可能导致认知障碍的系统性疾病（如肝肾功能不全、内分泌疾病、维生素缺乏、系统性自身免疫病等）；④既往有痴呆病史；⑤家属不同意或患者不配合无法入组者。

本研究通过本院伦理审查委员会并授权，患者自愿入组并签署相关知情同意书等。

1.1.2 一般情况及分组

2016 年1 月到2018 年12 月共收集ICSVD 合并VCI 患者60例，男39例，女21例，年龄45～80岁。将其分为A组30例(尼莫地平组)和B组30例(蛭龙活血通瘀胶囊) 。两组患者间性别、年龄、疾病史、ADL、MoCA 评分等基数比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1、2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者入院评分及血生化指标基线比较

1.2 方法

所有病例均视入院时情况及合并症等给予相应药物治疗，如：抗血小板聚集、稳定斑块、降压、降糖等基础治疗；A 组给予尼莫地平缓释片(国药准字H20066423，江苏康缘药业股份有限公司，药品规格:60 mg)，2次/d，60 mg/次；B组给予蛭龙活血通瘀胶囊[专利号：200810147774.1；川泸药制(2003)第0067号]，西南医科大学附属中医医院，药品规格:0.4 g，3次/d，1.2 g/次。两组患者均治疗18个月。

1.3 观察指标

1.3.1 ADL、HIS、MoCA评分[5-7]

根据ADL、HIS、MoCA 评分标准治疗前评分，治疗后1、6、12、18月分别进行ADL、MoCA评分。

1.3.2 HCY和CRP含量测定所有病例治疗后1、6、12、18月分别抽取静脉血5 mL，分离血清后-20 ℃保存待测，集中水解酶循环酶法测量HCY 含量(罗氏全自动生化仪)、免疫透射比浊法测定CRP 的含量（仪器为AROSET 型生化分析仪）。

1.4 统计学方法

所有统计分析采用SPSS 22.0 软件完成。计量资料用均数±标准差（±s）表示，所得数据先行正态分布和方差齐性检验，条件满足后进行重复测量的方差分析，并用Bonferroni 校正检验进行两两比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本组60例患者均接受本试验全程治疗，治疗期间无药物过敏、腹痛、腹泻等不适症状，血常规及其他生化指标未见明显异常波动，合并有高血压、冠心病、糖尿病者均控制平稳（A 组1例患者坠落伤致死出组、1例随访丢失出组，B组1例随访丢失出组）。

2.2 ADL、MoCA评分

治疗前、治疗后1 月两组间ADL、MoCA 评分无统计学意义（P＞0.05），治疗后6、12、18 月两组间ADL评分差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后6、12月两组间MoCA 评分差异有统计学意义（P＜0.05），随治疗时间延长两组评分均明显升高，且B 组高于A组，见表3、4。

表3 A组与B组治疗后ADL评分比较（±s）

表3 A组与B组治疗后ADL评分比较（±s）

表4 A组与B组治疗后MoCA评分比较（±s）

表4 A组与B组治疗后MoCA评分比较（±s）

2.3 CRP、HCY含量

治疗前两组CRP、HCY 水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组CRP、HCY水平均降低，且B组均低于A 组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表5、6。

表5 A组与B组各时段CRP含量的变化(mg/L)(±s)

表5 A组与B组各时段CRP含量的变化(mg/L)(±s)

表6 A组与B组各时段HCY含量的变化(μmol/L)(±s)

表6 A组与B组各时段HCY含量的变化(μmol/L)(±s)

3 讨论

临床上ICSVD 是指颅内小动脉及微动脉（直径40～200 μm）、毛细血管及小静脉的各种病变所致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征，因这些小血管位于脑循环较终末端部位，侧支循环极少，故易发生缺血性损害，逐渐发展呈不可逆转致脑缺血损害加重，最终导致认知功能下降甚至痴呆[8]。有研究证实：ICSVD可致额叶-皮质下环路、海马-颞叶内侧-皮质下功能通路、皮质下胆碱能传递纤维损害，导致执行、记忆、空间等认知功能障碍[9～10]，即临床VCI阶段。

ICSVD患者认知功能损害主要表现为视空间及执行功能、记忆、语言、计算4 个认知域损害，且高龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症及高CRP、HCY 是ICSVD 患者发生认知功能损害的重要危险因素［11］。有研究提示炎性反应可能是缺血的独立危险因素[12]，可能进一步加重缺血性脑损伤。血液中高HCY 可致体内胶原蛋白及弹性蛋白增加加速动脉粥样硬化，同时刺激炎性因子释放及直接对神经元毒性作用等导致神经细胞凋亡[13]，是ICSVD 独立危险因素之一。高CRP参与患者视空间、计算力、抽象能力及执行功能等认知能力的损伤；而高HCY 水平可以影响患者的语言表达能力与执行能力。

尼莫地平治疗ICSVD合并VCI可能的作用机制有[14-16]：①作为二氢吡啶类钙离子通道阻滞药，可抑制血管平滑肌细胞钙离子内流，从而舒张血管，补充脑组织局部血供，改善脑灌注，减轻脑血管损伤；②能够预防神经细胞钙离子超载，达到阻断神经细胞死亡“共同通道”，发挥神经细胞保护作用，临床可预防及延缓脑血管病患者认知功能损害。

蛭龙活血通瘀胶囊由黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝等药组成。实验观察到蛭龙活血通瘀胶囊对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用，其保护机制与抑制炎性反应有关[17]。本研究结果提示蛭龙活血通瘀胶囊治疗脑小血管病认知功能障碍患者不仅能够降低血清CRP与HCY水平，且可明显提高患者ADL、MoCA评分，和尼莫地平组比较疗效更佳，说明蛭龙活血通瘀胶囊能抑制机体炎症反应、减少神经细胞凋亡，达到改善患者认知功能，可能机制如下[18-23]：①可明显提高脑细胞Bcl-2 表达，抑制Caspase-3 触发的凋亡联级反应，抑制氧化应激，减少血管性痴呆大鼠海马区神经元损伤及凋亡；②可通过提高机体血清IL-10、NOS含量，减轻炎症反应、扩张血管、微循环血供增加从而减少细胞凋亡、保护脑细胞，改善缺血性大鼠神经功能缺损症状；③降低血清IL-6、TNF-α、HCY及CRP含量，调节VEGF水平，进一步改善脑组织缺血、缺氧，减轻炎症反应，起到抗炎、抗动脉粥样硬化和免疫调节作用。

机体高水平CRP、HCY 可加速ICSVD 发展致VCI。本研究结果显示纯中药制剂“蛭龙活血通瘀胶囊”治疗ICSVD合并VCI患者较尼莫地平疗效更佳，能降低CRP、HCY水平，提高ADL、MoCA评分，显著改善患者认知功能，起到脑保护作用。

4 结论

蛭龙活血通瘀胶囊通过降低机体CRP、HCY 表达，改善MoCA 水平，提高ADL 评分，对缺血性脑细胞有一定的保护作用，改善ICSVD 致VCI 的患者生活自理能力提高，记忆、认知、计算及注意力明显改善。