舒洛地特治疗糖尿病肾病的效果

[摘要] 目的 探討舒洛地特治疗糖尿病肾病（DN）患者的临床效果。 方法 选取河北省沧州市中心医院2011年1月～2018年1月纳入研究的200例DN患者，采用随机数字表法将其分为联合组和对照组，每组各100例，对照组予基础降糖、改善微循环等治疗措施，联合组在对照组基础上加用舒洛地特治疗。比较治疗前后患者的空腹血糖（FPG），餐后2 h血糖（2 h PG），24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER），血肌酐（Scr），血清丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD），尿足细胞数目，血、尿单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。 结果 治疗后，两组患者的24 h UAER、Scr、MDA、尿足细胞数目测定值较本组治疗前均显著降低（P < 0.05），两组的SOD较本组治疗前显著提高（P < 0.05）;治疗后，联合组的24 h UAER、Scr、MDA、尿足细胞数目测定值低于对照组（P < 0.05），且SOD测定值高于对照组（P < 0.05）;治疗后，两组患者的血、尿MCP-1测定值较治疗前均显著降低（P < 0.05），联合组的血、尿MCP-1测定值低于对照组（P < 0.05）。 结论 舒洛地特在DN治疗中，能显著减轻患者的氧化应激反应，降低血、尿中MCP-1及尿足细胞水平，改善肾功能。

[关键词] 舒洛地特;糖尿病肾病;单核细胞趋化蛋白1;氧化应激;尿足细胞

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0153-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Sulodexide in the treatment for diabetic nephropathy （DN） patients. Methods A total of 200 patients with DN from January 2011 to January 2018 in Cangzhou Central Hospital， Hebei Province were enrolled in this study. They were divided into combined group and control group by random number table method， with 100 patients in each group. The control group was given basal therapy as hypoglycemic and microcirculation treatment. The combined group was treated with Sulodexide on the basis of the treatment in the control group. The fasting blood-glucose （FPG）， blood glucose 2 h after meal （2 h PG）， 24 h urinary albumin excretion rate （24 h UAER）， serum creatinine （Scr）， serum malonaldehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， the number of urinary podocytes， blood and urine monocyte chemoattractant protein 1（MCP-1） were compared before and after treatment. Results After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in both groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the SOD of the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， 24 h UAER， Scr， MDA and urinary podocytes in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and SOD was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， blood and urine MCP-1 of the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the blood and urine MCP-1 in the combined group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Conclusion Sulodexide in the treatment of DN can significantly reduce oxidative stress， blood and urine MCP-1 levels， urinary podocyte levels， and improve renal function.

[Key words] Sulodiate; Diabetic nephropathy; Monocyte chemoattractant protein 1; Oxidative stress; Urinary podocytes

糖尿病肾病（DN）属于糖尿病最常见的并发症之一，也是造成终末期肾病出现的最主要因素，目前认为由于糖尿病患者局部的氧化应激反应导致了血管内皮损伤。有研究[1]发现在患者尿液中存在足细胞脱落。因此，临床治疗研究应主要集中在抗氧化应激反应以及减轻足细胞损伤方面。舒洛地特是葡萄糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐，是快速移动肝素与硫酸皮肤素的结合体，属于天然葡萄糖胺聚糖，能够与体内蛋白结合为蛋白聚糖，是组成基膜的重要成分，对患者血管内皮细胞具有很好的保护效果[2]。本研究观察了基础治疗联合舒洛地特治疗DN的临床效果及对氧化应激反应和足细胞的影响，以期为临床提供指导和依据，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北省沧州市中心医院（以下简称“我院”）2011年1月～2018年1月200例DN患者，采用随机数字表法将其分为联合组和对照组，每组各100例。

联合组男58例，女42例;年龄52～79岁，平均（63.5±9.6）岁;糖尿病病程6～18年，平均（10.9±3.8）年。对照组男55例，女45例;年龄47～79岁，平均（61.8±10.4）岁;糖尿病病程6～20年，平均（11.4±4.2）年。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）糖尿病患者的诊断，依据1999年世界卫生组织糖尿病专业委员会制订的诊断标准[3]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L;②随机血糖≥11.1 mmol/L;③口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖值≥11.1 mmol/L。上述任何一项满足即可诊断。（2）患者年龄范围19～79岁。（3）DN诊断标准参考《糖尿病肾病防治专家共识2015版》[4]。（4）本研究获得我院医学伦理委员会的批准、获得研究对象的知情同意。

排除標准：①原发性肾脏疾病;②血液系统疾病;③全身感染性疾病;④精神及认知功能疾病;⑤高血压肾病;⑥肾脏结核、风湿性疾病。

1.2 治疗方法

对照组：给予基础降糖、改善微循环等治疗方法，采用胰岛素降低血糖，合并高脂血症患者给予辛伐他汀治疗，同时指导患者进行合理饮食和运动干预措施。

联合组：在对照组基础上联合使用舒洛地特（意大利阿尔法韦士曼制药公司，批号：20160511，规格：2 mL∶600 SLU/支）进行治疗，给予舒络地特600 SLU+生理盐水250 mL静脉滴注治疗，1次/d，治疗2周后改为口服药物治疗。舒洛地特胶囊[阿尔法韦士曼（中国）制药公司，批号：20160312，规格：250 LSU×12粒]口服，1粒/次，2次/d。治疗16周后观察临床疗效。

1.3 观察指标与检测方法

对比治疗前后患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、24 h尿白蛋白排泄率（24 h UAER）、血肌酐（Scr）、血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、尿足细胞数目、血尿单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。

抽取患者空腹静脉血5 mL，离心后分离血清待检，采用黄嘌呤氧化酶法测定患者Scr、MDA、SOD浓度变化，采用全自动生化分析仪检测FPG、2 h PG、Scr变化情况，收集患者尿液，采用放射免疫比浊法测定24 h UAER，采用硝基苯酚法测定尿足细胞数目、MCP-1，所有试剂盒均由南京建成生物研究所提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖水平及肾功能比较

治疗前，两组FPG、2 h PG、24 h UAER、Scr值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组24 h UAER、Scr值较本组治疗前均显著降低（P < 0.01），联合组的24 h UAER、Scr值均明显低于对照组（P < 0.01）。见表1。

2.2 两组氧化应激指标及尿足细胞数目比较

治疗前，两组MDA、SOD、尿足细胞数目比较，差异不具有统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组MDA、尿足细胞数目较本组治疗前均显著降低（P < 0.01），SOD值较本组治疗前显著提高（P < 0.01）;治疗后，联合组的MDA、尿足细胞数目低于对照组（P < 0.01），SOD值高于对照组（P < 0.01）。见表2。

2.3 两组MCP-1值比较

治疗前，两组血、尿MCP-1值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组患者的血、尿MCP-1值较治疗前显著降低（P < 0.01），联合组的血、尿MCP-1值低于对照组（P < 0.01）。见表3。

3 讨论

糖尿病属于临床常见的慢性疾病，我国糖尿病发病率呈现明显升高趋势，目前总患病率已经明显超过其他国家，糖尿病的病程进展会对人体靶器官产生损伤，DN属于常见的微血管并发症，是引发患者死亡的重要原因[3-4]。研究显示DN患者体内出现多种变化，血流动力学异常和胰岛素抵抗是引发DN的重要因素，胰岛素抵抗会造成人体肾小球产生较高压力，肾小球呈现为高滤过状态，因此白蛋白排泄增多，肾小管的流速加快，白蛋白在肾小管重吸收过程减少，造成了人体尿液中白蛋白含量的增多[5-6]。糖代谢异常也是导致DN发生的重要因素，高糖状态的持续会导致肾小球滤过膜电荷屏障被削弱，足细胞表面蛋白多糖分子减少，高血糖状态形成的糖基化产物造成体循环白蛋白继续被糖基化，这造成了白蛋白携带负电荷减少，白蛋白滤过就会增多，人体尿液中蛋白就会增多[7-8]。目前，临床对DN尚无根治性方法，主要是针对性治疗以延缓疾病进展，因此对DN一方面要控制患者血糖、血压同时配合运动、饮食等常规治疗;另一方面还要应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂开展治疗，目的是减少体内肾小球细胞外基质的蓄积过程，调节肾小球的血流动力学变化，减轻炎性细胞因子对于细胞的损伤，减少DN蛋白尿形成[9-11]。

我院采取舒洛地特进行DN辅助治疗，舒洛地特最早为抗血管药物在临床使用，是天然的葡萄糖胺聚糖，为阴离子化合物，能够与蛋白相结合形成蛋白聚糖，构成了基膜，具有重要的生物学作用[12-13]。现代药理学研究证实舒洛地特应用在DN患者中可以发挥抗氧化和抑制炎性反应的作用，氧化应激反应是DN发病过程中重要的环节，SOD、过氧化氢酶（CAT）表达后的产物能够清除自由基，具有保护细胞作用，但是糖尿病患者抗氧化酶被抑制，抗氧化产物增多，体内炎性因子浸润以及自由基形成过多均对肾脏的组织结构产生破坏，造成了肾小球硬化，舒洛地特能够抑制体内MDA和细胞黏附因子表达，增加SOD、CAT表达，抑制氧化应激反应，延缓了病程进展[14-16]。同时舒洛地特可以发挥抗凝作用，调节血小板源性生长因子表达，显著抑制了平滑肌细胞与上皮细胞增殖过程，继而抑制系膜增生与体内基质增加[17-18]。此外，该药物对肾小球滤过屏障具有保护作用，糖胺聚糖为内皮细胞提供硫酸肝素蛋白多糖，对于血管壁具有保护作用，血管通透性提升，为患者肾小球基底膜提供糖胺聚糖，增加了肾小球基底膜需要的负电荷，对于基底膜电荷屏障的修复至关重要[19-20]。

本研究显示，治疗后，两组血、尿MCP-1测定值均较治疗前显著降低，联合组血、尿MCP-1测定值低于对照组，提示舒洛地特治疗DN可以减轻患者内皮细胞损伤，减轻了机体炎性反应程度。治疗后，两组患者MDA、尿足细胞数目比治疗前均显著降低，SOD较本组治疗前显著提高;治疗后，联合组的MDA、尿足细胞数目测定值低于对照组，SOD测定值高于对照组，说明舒洛地特治疗DN患者能够减轻患者体内氧化应激反应程度，减少足细胞脱落。治疗后，两组患者的24 h UAER、Scr值较治疗前均显著降低，联合组24 h UAER、Scr测定值低于对照组，说明舒洛地特治疗DN可以保护患者肾脏功能。本研究优势在于观察了舒络地特在DN中的治疗效果，通过观察分子生物学指标变化证实了舒洛地特对DN患者具有肾脏保护作用和治疗作用。本研究纳入患者数量有限，未能开展远期随访观察，也未能对舒洛地特发挥疗效的分子生物学机制进行深入分析，因此还有待进一步开展多中心、大样本深入论证。

综上所述，舒洛地特治疗DN能显著减轻患者的氧化应激反应、降低血尿中MCP-1及尿足细胞水平，改善肾功能。

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（收稿日期：2018-07-25  本文编辑：金   虹）