老年CHF患者血清GDF-11 TMAO的表达及临床意义

王琴 林萍* 李鹏 冯莉 任谦 谢晓枫

作者单位：310009 杭州市第三人民医院

收缩性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，预后差［1］。研究表明，生长分化因子-11（GDF-11）可能用于治疗或预防与心力衰竭相关的心肌肥厚［2］，心力衰竭的患者存在肠道菌群的改变，肠道微生态失衡，导致菌群结构紊乱，扰乱宿主基础代谢过程，从而诱导冠心病、高血压、心力衰竭等心血管疾病的发生发展［3-5］。有明确的心血管系统毒性作用，是心功能不全发生和进展的危险因素。目前关于检测血清GDF-11和TMAO对CHF诊断价值的研究不多，本研究通过比较心功能正常的健康人与CHF患者及CHF患者不同心功能分级间的血清GDF-11和TMAO水平变化，并分析GDF-11和TMAO与心功能各指标的相关性，探讨GDF-11和TMAO对CHF早期诊断的价值，为CHF的诊治提供新的靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月至2017年6月收住本院老年CHF患者设为心衰组，CHF诊断标准参照文献标准［1］制定，心功能分级标准参照纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级方案［1］制定，年龄65～85岁。心功能Ⅱ级组28例、Ⅲ级组22例，Ⅳ级组13例。另选择同期本院无心力衰竭老年住院患者31例为对照组，经临床查体、心电图检查、胸部X线、超声心动图、实验室检查等排除器质性心脏病，并且肝肾功能在正常范围内。心衰组与对照组年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟人数、糖化血红蛋白（HbA1C）比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性（见表1）。排除标准：严重感染、恶性肿瘤、明显的肝肾原发疾病所致心衰；心包填塞、肺栓塞、顽固性终末期心衰；入院72h内死亡；急性心肌梗死；活动性心肌炎；心源性休克；严重室性心律失常；过敏体质；血液系统疾病；不愿合作者。控制原发病如冠心病、高血压病、风心病、扩心病、肺心病、糖尿病、血脂异常等，参照《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》按常规给吸氧，低盐饮食，口服速尿、安体舒通、厄贝沙坦及琥珀酸美托洛尔缓释片。同时积极治疗骨质疏松、前列腺增生。经本院伦理委员会批准，患者或监护人签署知情同意书。

1.2 方 法 （1）NT-proBNP、GDF-15、GDF-11、TMAO的检测：所有患者在入院第2天早晨空腹采集静脉血2m1，分离血浆，按试剂盒说明分别测定相关指标。（2）超声心动图检查：超声科医生专人在患者入院48h内测定心功能指标左心室射血分数（LVEF），左心室缩短率（FS）。（3）安全性检测：入院第2天空腹抽血测定肝肾功能、心肌酶、肌钙蛋白I、电解质、血常规、C反应蛋白、尿常规、粪便常规+隐血、血糖、糖化血红蛋白、血脂；入院48h内完成心电图、胸片等检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件包。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，两两比较采用LSD-t检验，计数资料比较采用χ2检验；各变量间相关性分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心衰组不同NYHA分级间一般情况比较 心衰组不同NYHA分级间年龄、性别、BMI、吸烟人数、HbA1C比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 心衰组不同NYHA分级间一般情况比较（±s）

表1 心衰组不同NYHA分级间一般情况比较（±s）

组别 n 吸烟人数［n（%）］（岁）男：女体质量指数（kg/m2）HbA1C（%）Ⅱ组 28 6（21.4） 71.8±8.7 15：13 24.5±6.5 6.8±0.46Ⅲ组 22 5（22.7） 72.7±9.0 12：10 25.0±6.7 6.7±0.53Ⅳ组 13 3（23.1） 73.6±9.5 7：6 25.1±6.9 6.9±0.58平均年龄

2.2 两组不同NYHA分级间患者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比较 见表2。

表2 两组NYHA不同分级者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比较（±s）

表2 两组NYHA不同分级者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与Ⅱ组比较，#P＜0.05；与Ⅲ组比较，▲P＜0.05

GDF-11（pg/ml）Ⅱ组 22 1297.6±28.6* 3.7±0.4* 43.2±7.5* 1190.7±18.7* 993.0±11.3*Ⅲ组 28 3047.1±41.7# 6.4±0.9# 38.2±5.1# 2273.7±37.2# 1980.9±27.5#Ⅳ组 13 7909.6±100.3▲ 8.5±1.4▲ 32.4±3.3▲ 5091.9±77.1▲ 4674.2±53.6▲对照组 31 488.4±13.1 2.7±0.3 53.1±9.2 456.8±9.3 306.4±5.7组别 n NT-proBNP（pg/ml）TMAO（μmol/l）LVEF（%）GDF-15（pg/ml）

3 讨论

临床上常通过检测CHF生物标志物来诊断和治疗CHF，NT-proBNP常作为CHF的诊断和判断预后的标准，但随着研究的进展，发现了许多可反映CHF病理生理进展过程中的生物标志物，新型的生物标志物在决定预后方面可能超越传统NT-proBNP。急性心力衰竭、CHF诊断和治疗指南中，NT-proBNP都是作为I级推荐和A类证据［1，6］。但是，NT-proBNP并不具备理想生物标志物的所有优点，由于其水平受年龄、性别、肾功能、房颤、体重指数等多种因素影响，其诊断效能有限，诊断准确性不高；而且在不同研究中，NT-proBNP诊断心衰的敏感性不同，在判断心功能C～D段、NYHA心功能分级Ⅳ级的CHF患者预后的价值相关研究还较少；不同NT-proBNP水平如何影响CHF患者预后及NT-proBNP水平升高至何界值时CHF患者预后明显较差目前尚不清楚。

Organ等［7］采用饮食干预试验发现C57BL6/J雄性小鼠血清TMAO水平升高使心肌细胞损伤及纤维化、A型利钠肽水平增高和左心室病理性膨大，导致心力衰竭；推测TMAO水平升高增加心力衰竭易感性。一项临床对照队列研究显示慢性心力衰竭患者血清TMAO水平升高，且TMAO水平与心功能分级和生存率相关［8］。Tang等［9］发现心力衰竭患者TMAO水平愈高，其5年内病死率愈高（HR=1.18，95%CI 1.06～1.31，P＜0.01）；与传统心力衰竭危险因素、心肾指数及系统性炎性标志物相比，TMAO能更强地评估预后价值。使心脏“重返青春”的GDF-11也是TGF-β超家族的成员之一，可能用于治疗或预防与舒张性心力衰竭相关的心肌肥厚［2］。GDF-11作为一个新的潜在的治疗干预靶点，可能为CHF的预防与诊治提供新的方向，可能为CHF的干预提供靶点。GDF-11可能是一个重要的CHF生物学标志物。目前关于GDF-11、TMAO与CHF的研究不多。

本研究观察到心衰组患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15浓度较对照组显著增高（P＜0.05）；NYHAⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15均较对照组显著增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；NYHAⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者间两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。心衰组患者LVEF较对照组显著下降（P＜0.05）；NYHAⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者LVEF均较对照组显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；NYHAⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者间两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明GDF-11及TMAO在CHF患者中升高，并与心功能分级有关，有助于判断CHF的严重程度。

CHF是一种复杂的临床症候群，任意一种生物标志物均不能满足对CHF的筛选、早期诊断等所有的标准，基于此本研究联合检测血清GDF-11和TMAO两种标志物有益于补充一种标志物的不足，有可能作为评价CHF患者病情加重的临床指标，为CHF的诊断治疗提供新思路、新策略。本研究观察到CHF患者外周血GDF-11、TMAO水平升高，并且随着心衰严重程度升高而升高。针对GDF-11、TMAO的治疗可能是纠正CHF患者心功能的有效手段之一，如调整膳食，益生菌和抗生素的合理应用，为众多的CHF患者在预防和治疗上提供新的思路和新的靶点。但本观察样本量较小，研究人群有限，且GDF-11和TMAO诊断CHF界值是多少，目前尚不清楚，今后需更大样本量、更多试验来进一步验证。