Lancet Neurology：抗凝治疗的最佳时机

杨中华

作者单位

100070 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心，脑血管病中心，神经重症医学科

1 概述

1.1 背景 13%～26%的急性缺血性卒中与非瓣膜性心房颤动（atrial fibrillation，AF）有关。此类患者何时开始口服抗凝剂治疗是长期以来一直未被解决的挑战性问题。这些患者早期缺血性卒中复发的风险很高，但临床医师们担心早期口服抗凝剂会增加颅内出血的风险，包括增加脑梗死出血转化的风险。这个观点及当前指南都是根据缺血性卒中合并AF的历史性数据得出的，并且大部分都是观察性数据。另外这些研究中抗凝方案不统一，比如采用肝素、肝素类似物或维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonist，VKA）预防缺血性卒中复发。随后的随机对照试验显示，直接口服抗凝剂（direct oral administration of anticoagulants，DOAC），如阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班，对AF相关缺血性卒中一级和二级预防的疗效至少与VKA相当，颅内出血的风险大约为VKA的一半。但没有一项DOAC试验纳入了近期（起病后前几周）缺血性卒中患者。因此，临床医师仍然不清楚合并AF的急性缺血性卒中患者何时开始使用DOAC。

1.2 进展 前瞻性观察研究和2项小型随机试验验证过早期（大部分平均延迟3～5 d）服用DOAC对轻-中度AF相关缺血性卒中的风险和获益。这些研究发现早期DOAC治疗与症状性颅内出血或头颅MRI上的出血灶有关（尽管发生率较低），然而延迟DOAC治疗（如卒中后＞7 d或＞14 d）与缺血性卒中复发风险增加有关。

1.3 展望 仍需要足够效能的随机对照试验比较早期和延迟DOAC治疗对合并AF的缺血性卒中患者的安全性和疗效。目前有4项随机对照试验（共约9000例患者）正在进行中，这些研究或在单一临界时间点比较早期或延迟DOAC治疗的疗效，或按照缺血性卒中的严重程度和影像学特征制订开始DOAC治疗的时间。这些试验将有助于确立近期缺血性卒中后开始使用DOAC的最佳时机，有助于明确不同严重程度的缺血性卒中开始抗凝治疗时机是否有差异。预期这些试验在2021年公布。

2 介绍

非瓣膜性AF导致的栓塞性卒中占缺血性卒中的13%～26%，这个比例随年龄增加而上升。以前的观察性研究（包括来自于随机对照试验对照组的数据）显示在没有抗凝治疗的情况下，AF相关缺血性卒中后第一个14 d内早期复发的风险介于0.5%/d～1.3%/d之间。在一项Meta分析中，发现对于随机对照试验中AF亚组的患者，缺血性卒中发病48 h内使用肝素治疗并未降低缺血性卒中的复发率，反而显著增加了颅内出血的风险。尽管尚缺乏VKA对急性缺血性卒中疗效的随机对照试验证据，但在许多国家，VKA仍被推荐为一线治疗药物。自从2010年以来，4种直接口服抗凝剂（阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班）被批准用于非瓣膜性AF患者。Cochrane综述和Meta分析发现这4种DOAC对缺血性卒中一级和二级预防的疗效与VKA类似，但是颅内出血仅为VKA的一半。但是，在比较DOAC和VKA的随机对照试验中，没有一项试验纳入了近期（起病后前几周）缺血性卒中患者（合并AF），推测是因为担心出血转化的风险或其他颅内出血的风险。

对于AF相关急性缺血性卒中患者，卒中后前几天的早期缺血性卒中复发和出血转化的风险是最高的。基底膜和细胞外基质降解，微血管完整性丧失，会导致血脑屏障破坏和缺血脑组织出血转化（从点状出血到严重的脑实质出血）。急性缺血性卒中发生出血转化（点状出血或脑实质出血）的风险大约为9%，这与大面积缺血损伤有关，脑实质出血与较大面积心源性栓塞性损伤和急性再通治疗有关。早期抗凝治疗可能会促进或引起脑实质出血（虽然无证据支持），并导致严重的后果。因此，很多医师一般选择延迟抗凝治疗，虽然目前仍然不清楚出血转化是否为病情恶化的独立因素。在一项英国卒中医师的在线调查中发现，95%的医师不知道何时开始口服抗凝治疗（特别是DOAC）。在这篇综述中，作者总结和批评性回顾了当前指南和新发表的观察性研究及小型随机对照研究的数据，并且概述了几项正在进行中的探讨AF相关缺血性卒中后口服抗凝剂时机的随机对照试验。

3 指南

对于AF相关缺血性卒中后何时及如何开始口服抗凝治疗，当前指南的推荐意见是不严谨的，并且相互矛盾。2013年ESC欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association of the European Society of Cardiology，EHRA-ESC）认为“大面积梗死（引起严重卒中症状）比小片梗死更容易发生出血转化”，因此推荐“1-3-6-12 d原则”。尽管时间点和卒中严重程度的定义仅基于专家意见，该原则还是被不同的协会（包括EHRA-ESC和ESO）及不同国家（如加拿大、澳大利亚、中东国家和北非国家）修订后采用。2018年美国AHA《缺血性卒中早期管理指南》推荐发病后第4～14天之间开始口服抗凝治疗。该项推荐意见是基于一项前瞻性观察性研究（RAF研究）得出的。RAF研究共纳入1029例连续的急性缺血性卒中患者，并且已知AF或新诊断为AF，仅93例（占抗凝治疗患者的12.1%）采用DOAC治疗。英国指南认为对于致残性缺血性卒中患者，口服抗凝治疗至少应该推迟到发病后14 d，并由临床医师根据情况判断。德国指南认为缺血性卒中14 d内使用DOAC的有效性尚未被证实。仅ESC指南推荐中-重度缺血性卒中患者在开始抗凝治疗前应复查脑部影像，以评价出血转化的风险，但是并无证据支持这个推荐意见。大部分指南不推荐低分子肝素桥接治疗（卒中后给予低分子肝素直到开始口服抗凝治疗），不过英国指南推荐在开始抗凝治疗前给予阿司匹林（300 mg/d）治疗。所有指南的推荐水平都较低（如大部分为C级，专家意见），需要进一步研究确认。仅ESO卒中指南和AHA/ASA卒中指南参考了观察性研究数据（RAF研究）给出相应的推荐意见。重要的是，没有任何一个指南把VKA和DOAC区分开进行推荐，但是这些药物的药效学差异很大。例如，初次服用VKA者INR超过2时需要2～4 d，但是初次服用DOAC第一天就能达到治疗作用。

4 心房颤动相关缺血性卒中的早期抗凝治疗

观察性研究和随机试验中对照组的数据提示AF相关缺血性卒中前2周内早期卒中复发的风险为0.5%/d～1.3%/d。在观察性研究中，年龄、较大面积缺血损伤和心房扩大是AF相关缺血性卒中复发的危险因素。尽管非常罕见，合并心房血栓患者的复发风险非常高。同时，大面积梗死也是出血转化的危险因素。临床评分，如CHA2DS2VASc（能够预测缺血事件发生）和HAS-BLED（能够预测出血事件的发生）评分常用于判断接受抗凝治疗的AF患者发生缺血或出血事件的风险。然而，这些评分并非为卒中急性期设计的，只具有一定的预测价值，并且其与缺血性卒中的部分危险因素如高血压、年龄、卒中病史是重叠的。实际上，卒中药物治疗最主要的挑战是评估、区分和平衡缺血和出血性脑损伤的发生风险。

对于合并A F的近期缺血性卒中患者，DOAC治疗是一种有希望的治疗策略，因为 DOAC能够降低缺血事件，并且出血风险也低于VKA。然而，按照这些事件的绝对风险判断临床净获益是有差异的，因为这些风险会因治疗时机不同而不同（早期治疗能够降低缺血性卒中的风险，但是会增加颅内出血的风险）。另外，颅内出血的死亡率和致残率一般都高于复发性缺血性卒中，这也是需要考虑的一个重要方面。

以前的研究多采用肝素进行早期抗凝，因为这些药物比VK A的抗凝作用起效更加迅速，但是其并未降低早期卒中复发的风险，相反却显著增加出血转化的风险。基于DOAC进入临床实践不久后进行的研究（如RAF研究，12.1%的患者使用了DOAC）或DOAC进入临床实践之前的研究（如VISTA协作研究，无患者使用DOAC），认为开始抗凝的最佳时间点介于卒中发病后第4～14天之间。然而，应该谨慎解读这个结论，因为RAF研究中使用了非单一的抗凝药物，比如低分子肝素、华法林及非维生素K口服抗凝剂（non-vitamin-Koral anticoagulants，NOAC），并且评价NOAC早期抗凝获益的统计学效力不足。而且，在VISTA前瞻性队列研究（共纳入1644例合并AF的缺血性卒中患者）中，VKA早期抗凝治疗（卒中后2～3 d）的复发性缺血性卒中的风险低于延迟抗凝治疗（卒中后＞3 d）。

5 缺血性卒中或TIA早期DOAC治疗的随机对照试验

2项小型随机对照试验探讨了早期DOAC的治疗。在一项纳入了195例轻型卒中患者[NIHSS评分中位值2（0～4）分]的试验中，对于轻型（定义为DWI梗死大小：＜1/3大脑中动脉供血区，＜1/2大脑前动脉供血区，＜1/2大脑后动脉供血区和小于一侧小脑半球的一半）AF相关缺血性卒中患者，发病5 d内给予利伐沙班的有效性和安全性与华法林相似。2组间主要终点（随访MR上新发缺血或出血灶）没有差异（利伐沙班组发生率为49.5%，华法林组为54.5%，P=0.49）。并且，2组临床结局（每组仅发生了1例临床缺血性卒中，并且无症状性脑出血）也没有差异，但是由于样本量较小，该研究的统计学效力不足，因此这个结果仅具有提示作用。DATAS Ⅱ试验纳入了301例TIA或小卒中（NIHSS评分＜9分，DWI上病灶体积＜25 ml）且无AF的患者，发病72 h内随机给予阿司匹林或达比加群，共治疗30 d。主要终点为5周时MRI上症状性脑实质出血，结果发现2组皆未发生主要终点事件（达比加群组无症状出血率为7.8%，阿司匹林组为3.5%）。然而，因为DATAS Ⅱ试验中的患者并未被诊断为AF，因此这些数据并不能为近期缺血性卒中和AF患者使用达比加群发生复发性缺血性卒中和出血转换的风险提供直接的证据。不过，这些小型试验为轻-中度缺血性卒中（NIHSS评分＜9分）患者早期使用利伐沙班或达比加群的安全性提供了一些数据支持。

6 前瞻性观察性研究

几项非随机前瞻性观察性研究探讨了AF相关缺血性卒中早期给予DOAC抗凝治疗的潜在获益和风险。3项研究纳入了近期缺血性卒中和AF的患者，随访了至少3个月的临床预后事件（例如复发性缺血性卒中和颅内出血）。瑞士NOACISP研究纳入了204例患者。日本SAMRUAI-NVAF 研究纳入了1192例日本患者。国际（欧洲和亚洲）RAF-NOAC研究纳入了1127例患者。在这些研究中服用DOAC患者的比例较大[NOACISP研究是155例（75%）；SAMRUAI-NVAF研究是475例（41%）；RAFNOAC研究是1127例（100%）]。纳入这些研究中的老年患者主要是轻-中度卒中（NIHSS评分3～8分）患者，缺血性卒中发病后平均5 d开始服用DOAC治疗。复发性缺血性卒中的年风险介于7.7%/年～8.5%/年之间。在NOACISP和SAMRUAI-NVAF试验中每年症状性颅内出血的比例很低，分别为1.3%和0.9%；但是在RAF-NOAC研究中相当高，为6.4%/年。在RAF-NOAC研究中大部分颅内出血为缺血性卒中不足3 d内使用抗凝治疗的患者，这些出血与早期抗凝治疗的关系尚不清楚，因为出血大部分发生在30 d后。2项研究报道了延迟DOAC治疗会增加复发性缺血性卒中的风险：7 d前和7 d后给予DOAC的复发性缺血性卒中的比例分别为5.1%/年和9.3%/年（P=0.53）；3～14 d和14 d后给予DOAC的复发性缺血性卒中的比例分别为2.1%/年和9.1%/年（P=0.001）。

4项单中心观察性研究报道了开始DOAC治疗的时机及短期（如急性期出院前）临床和影像学结局。所有这些研究皆发现，对于轻-中度卒中（NIHSS评分＜9分或＜8分）患者或小-中等大小梗死（小于受累动脉的1/3供血区域）患者，早期（卒中后1～3 d）给予DOAC治疗发生症状性或无症状颅内出血或复发性缺血性卒中的风险都很低。早期DOAC治疗的2项研究发现仅少数非新发症状性颅内出血的患者出现了脑梗死出血转化后恶化（抗凝治疗前1/15例和5/25例患者出现了出血转化）。

所有这些观察性研究的局限性包括：皆有选择偏倚倾向（例如，低出血风险者更可能选择早期治疗，高出血风险者往往选择延迟治疗）；未采用标准化的方案启动DOAC治疗（尽管大部分研究都是按照梗死大小和卒中严重性选择抗凝治疗的时机）；存在倾向于轻型卒中（NIHSS评分中位值3～8分）和小梗死（通常小于受累动脉1/3供血域）的偏倚。然而，这些研究皆提示不同国家不同种族的轻型缺血性卒中患者采取早期DOAC治疗的策略是安全的，发生颅内出血的概率很低（包括出血转化）。

7 展望

临床的困惑及观察性研究富有前景性的结论，促使开展进一步随机对照试验验证早期DOAC的作用。目前，正在进行中的随机对照试验有4项，观察比较AF相关缺血性卒中患者早期或延迟DOAC治疗的优劣。这4项研究分别为ELAN（瑞士）、OPTIMAS（英国）、TIMING（瑞典）和START（美国）实验，详细内容参见表1。这4项研究面临的最大挑战是纳入足够样本量的患者以评价口服抗凝治疗的不同时机发生相关不良事件的差异。4项研究的结局评价皆采用了复合主要终点指标，比如缺血、出血事件及血管性死亡或全因死亡。采取复合终点（包括缺血和出血）将增加终点事件的数量（因此会提高统计学的效力），早期DOAC治疗可能会对这些复合终点产生相反的作用（如降低复发性缺血事件，但是增加颅内出血）。这些相反的作用会降低净获益，增加中性结果的可能性。然而，如果早期DOAC治疗与延迟治疗具有相同的安全性和有效性，临床实践中会更多地选择早期治疗，因为这对患者（如早期出院）、医师（住院期间开始抗凝治疗将提高患者用药的依从性和持续性）和卫生经济学都更加有利。

这4 项研究的设计也存在很大差异。OPTIMAS和TIMING试验将早期抗凝治疗定义为急性缺血性卒中后≤4 d，未规定卒中的严重程度；ELAN试验根据卒中的严重程度（EHRA-ESC和ESO-KSU指南标准）制订了DOAC治疗的时机。START试验采用了反应-适应性随机化设计，拟订了4个预先定义的开始治疗的时间间隔。这些试验共计划纳入9000例患者；这些试验都在进行中，预期2021年公布结果。当解释和比较这些结果的时候，应考虑试验设计的差异（如早期DOAC治疗的时机存在差异）。对这些随机对照试验的患者数据进行汇总分析，将为评价早期DOAC治疗的安全性和有效性提供机会。

对于不适宜DOAC治疗的患者，如严重肾脏损害、口服抗凝剂禁忌、严重症状性出血转化如脑实质血肿2型（图1），何时选择抗凝治疗仍然是一个重要但仍未解决的问题。由于DOAC通过肾脏排泄（达比加群80%通过肾脏排泄，阿哌沙班为27%），因此肾脏损伤的患者用药应该谨慎。DOAC治疗的出血风险比华法林更低，因此轻-中度肾损伤的患者是使用DOAC是可以耐受的（可适当降低药物剂量）。然而，RE-LY试验（达比加群）、ROCKET AF试验（利伐沙班）和ENGAGE AF-TIMI试验（依度沙班）排除了肌酐清除率低于30 mL/min的患者；ARISTOLE试验（阿哌沙班）排除了肌酐清除率低于25 mL/min的患者。因而，对于严重肾损伤或透析的患者，尚不清楚DOAC治疗的风险，此时应该避免使用DOAC，而使用VKA代替，一直到将来的试验能提供进一步的信息。不过，对于终末期肾病患者或正在进行透析的患者，华法林治疗的风险-获益也不清楚，因为随机对照试验通常把这些患者排除在外。

表1 近期（正在进行中）AF相关性缺血性卒中患者比较早期和延迟启动直接口服抗凝剂治疗的随机对照试验总结

小剂量DOAC、VKA联合抗血小板治疗，或其他抗栓治疗策略，对大面积梗死的作用也不清楚。对于口服抗凝剂禁忌的心源性缺血性卒中患者，左心耳封堵术或许是一项有前景的方法。即使在不久的将来，这些已计划的随机对照试验也不能回答这些问题，也没有专家共识告诉我们如何管理这些患者。将来的证据可能出现在观察性研究中，但是在这期间，为患者制定治疗决策时应仔细衡量缺血性卒中和颅内出血的风险。

采用神经影像指标分层和区分将来缺血和出血的风险是以后研究的课题。在一项纳入1490例在AF相关性缺血性卒中或TIA发生后不久接受抗凝治疗患者的研究中，311例（21%）的患者基线发现脑微出血（MRI梯度回波序列T2*），分析显示脑微出血与症状性颅内出血风险增加独立相关（校正HR3.67，95%CI1.2～10.60，P=0.016）。这个结果支持如下假说：脑微出血是一种具有出血倾向动脉病的神经影像生物标志物，与抗凝相关的颅内出血有关。脑微出血可能与出血转化有关，至于缺血性卒中后口服抗凝治疗的最佳时机，目前尚无研究来探讨这个问题。皮层表面铁质沉积是脑淀粉样血管病的征象，与颅内出血风险有关，然而还尚未被研究过。心脏解剖学和功能方面的指标（经胸超声或经食道超声）可能与复发性脑栓塞有关，这些问题值得研究探讨，有助于选择可以早期DOAC治疗的患者。例如，左心房扩大是缺血性卒中患者栓塞型卒中复发的独立预测因素（即使无AF的证据）。已结束的随机对照试验的亚组分析将有助于进一步理解脑和心脏生物标志物的作用，以指导口服抗凝治疗。

图1 启动直接口服抗凝剂的时机

8 结论

DOAC治疗能够有效地预防AF患者的缺血性卒中复发。然而，缺血性卒中后何时开始DOAC治疗仍然不清楚。不同国家和协会的指南差异很大，并且这些指南都是基于专家共识而不是证据。观察性数据发现许多卒中医师开始DOAC治疗的时间要早于大型随机对照试验设计的时间点，尽管早期治疗可能是有效的，安全性也是可以接受的，但是仍然需要随机对照试验来验证。对于发病2～4 d的AF相关缺血性卒中患者，若没有抗凝治疗的禁忌，如果有可能应纳入到合适的随机对照试验中（图1）。如果这些患者无法纳入到这些试验中，医师应该权衡早期DOAC治疗的风险和获益，并参考指南提供的建议。严重卒中和大面积梗死应该延迟口服抗凝治疗。开始口服抗凝治疗之前进行头颅CT扫描有助于了解卒中的严重程度和出血转化的情况。出血转化者是否可以口服抗凝治疗，以及如何抗凝治疗，目前尚不清楚。

正在进行的临床试验有助于澄清AF患者早期DOAC治疗的安全性，以及是否能够预防缺血性卒中复发，是否能够缩短住院时间及提高抗凝治疗的持续性。这些试验也将回答是否应该根据梗死面积大小、卒中严重程度调整抗凝治疗的时机，以降低出血转化的风险。我们建议应该尽可能把近期缺血性卒中合并AF的患者纳入到这些研究中，以便回答这些临床问题。

9 本文中研究缩写（按照缩写字母顺序排列）

DATAS Ⅱ：达比加群治疗急性TIA和小卒中研究Ⅱ

ELAN：AF相关缺血性卒中后患者早期vs延迟开始直接口服抗凝剂治疗研究

NOACISP：缺血性卒中患者应用新型口服抗凝剂研究

OPTIMAS：AF相关急性心源性缺血性卒中抗凝治疗的最佳时机研究

RAF：合并AF的急性缺血性卒中患者卒中早期复发和脑出血风险研究

RAF-NOAC：合并AF的急性缺血性卒中患者早期卒中复发和脑出血-非维生素K口服抗凝剂研究

SAMRUAI-NVAF：日本的紧急危险因素评估及改进的卒中急性期管理-非瓣膜性AF

START：AF患者缺血性卒中后启动抗凝治疗的最佳延迟时间研究

TIMING：合并AF的急性缺血性卒中患者口服抗凝剂治疗的时机研究

VISTA：虚拟国际卒中试验档案

文献出处：SEIFFGE D J，WERRING D J，PACIARONI M，et al.Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation[J].Lancet Neurol，2019，18（1）:117-126.