新年礼物

王拥军

作者单位

100070 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所；脑血管病转化医学北京市重点实验室

权健产品下架了！这是2018年底至2019年初频频上热搜榜的话题。2018年12月27日，人民日报报道进驻权健的联合调查组核查工作取得初步进展，确认天津权健公司部分产品涉嫌存在夸大宣传问题。

事情的起因源自一位父亲的投诉，这位父亲给患有肿瘤的女儿服用了两个月的权健抗癌产品，却导致病情复发，女孩最终不幸离世。

权健是曾经风光一时的“保健帝国”。它的发达是基于中国庞大的保健品市场。而对于保健品，早在1997年由当时的国家技术监督局出台的国家保健（功能）食品通用标准中就明确了保健（功能）食品的定义：是食品的一个种类，具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的。而在其后不断完善的国家标准中，也一直强调保健食品不以治疗疾病为目的的特征。但是现实中，一些保健品，对于疗效夸大其词，制造莫名其妙的概念，忽视和误导证据，成为健康中国宏伟蓝图中最不和谐的声音。

又想起波士顿贝斯以色列医院（Beth Israel hospital）建筑外墙上的那个巨幅标语（图1）：Human First！无论是食品、保健品或是药品，都对公众的健康产生直接影响，在对公众传播功效和安全性时，一定要基于临床研究数据与实验证据的积累。

对证据的尊重是一种基本的科学态度，而对于临床试验和证据判定的重视是缘于人类在医学探索史上历经了很多或偶然，或惨痛的事件。

图1 贝斯以色列医院建筑外墙上的标语

图2 英国医学家Archibald Leman Cochrane

第二次世界大战期间，英国医生Archibald Leman Cochrane（图2）被德军俘虏，从1941年到1945年在集中营中做了5年的战俘。集中营中恶劣的环境，使大多数战俘出现了严重的水肿。出于医生职业的本能，Cochrane悄悄设计了一个简单的对比试验，他想办法从集中营附近的黑市上买来了富含维生素B的酵母和维生素C，然后在集中营中随机选择了20位狱友，并把他们平均分成了两组。一组每天补充酵母，另一组每天补充维生素C。为了得到更加准确的试验结果，Cochrane还限制了两组受试者的饮水量并严格记录了他们排尿的次数。可以想象，这样的试验在集中营的环境中是多么困难。对比试验坚持了4 d，Cochrane发现补充酵母的受试者排出了更多的尿液、踝关节水肿明显消退；而补充维生素C的受试者水肿状况则没有改善。Cochrane用他的试验结果去说服德军，希望能够给战俘补充酵母类制剂。德军认可了他的试验过程与结果，对战俘们进行治疗，由此，水肿病得到了有效控制。

Cochrane的尝试启发了医学临床试验的思路与探索，而让临床评价的意义受到更权威机构关注的则是臭名昭著的反应停事件（图3）。

20世纪50年代，在欧洲、澳大利亚、加拿大和日本，有不少新生儿出现了先天四肢残缺。可怜的孩子们被称为“海豹人”。直到1961年，一位澳大利亚医师发现，不少新生儿海豹肢症的患者都有一个共同的特点，即孕妇在怀孕期间服用过德国格兰泰（Grünenthal GmbH）制药公司生产的一款据说可以帮助孕妇减轻因妊娠带来的呕吐等不良反应的镇静剂，即沙利度胺，又名反应停（Thalidomide）。这位澳大利亚医师把自己的发现发表在《柳叶刀》杂志上。其后，病理学实验也证明了沙利度胺会导致四肢畸形（海豹肢症），反应停的危害开始受到广泛关注。

图3 反应停导致的海豹肢

图4 美国FDA药审官Frances Kelsey

与欧洲、澳大利亚等国家和地区不同，这款被厂家在宣传中形容为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”在美国却没有普及，并受到了抵制。以药理学专家身份供职于美国FDA的Frances Kelsey（图4）面对来自格兰泰的市场授权申请，坚持要求厂商补充更多临床试验数据资料。由于Kelsey的坚持，沙利度胺最终没有在美国上市，也让那个年代在美国出生的婴儿们避免了海豹肢所带来的终生痛苦。

事实上，这款新药在其他国家上市的时候，格兰泰公司确实隐瞒了一百多例关于药物毒性的报告。2012年，格兰泰公司的总裁终于公开发表讲话，承认沙利度胺导致了海豹肢，并为给这些孩子及他们的家人所带来的伤害表示道歉。尽管迟到的道歉多少可以给受到伤害的人们一些安抚，但是痛苦必将陪伴着他们的一生。

沙利度胺的惨痛教训让人类更加关注用药安全，也让药物临床评价流程更加完善与科学。而在这一流程中，数据成为至关重要的关键环节。

此事件之后，美国FDA要求药品制造商必须提供数据证明所生产的药物安全、有效才能上市。为了符合新法案，药品制造商需要科学的方法，必须设计两项临床对照组进行试验。美国国会于1962年10月将争论5年之久的Kefauver法案和Harris法案合并修正，形成了《Kefauver-Harris修正案》（图5），成为以科学为基础决策药物上市的黄金标准，促使药物临床评价的科学化。

与此同时，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）医学院的首任院长、心脏病学家John Robert Evans正在寻求建设一所不同寻常的医学院，他四处找寻人才。当时，具有流行病学深厚功底和研究兴趣的美籍加拿大医师David Sackett（图6）也在寻找让流行病学和临床医学结合的时机，两位学者一拍即合。1967年，30岁出头的Sackett正式成为了麦克马斯特大学医学院临床流行病学系主任。之后，Sackett亲自教授学生们怎样将流行病学和统计学的方法应用到临床实践中，他组织了一批临床流行病学专家率先对住院医师举办了临床流行病学原理与方法的培训，取得了良好效果。从20世纪80年代开始，Sackett跟同事一起撰写了一系列文章，他们称之为“文献评读（critical appraisal）”，向医师们传授阅读文献的新方法。

图5 1962年美国总统肯尼迪签署《Kefauver-Harris修正案》

图6 循证医学奠基人David Sackett

图7 循证医学之父Gordon Guyatt

1990年，Sackett的学生Gordon Guyatt（图7）提出了“科学医学（scientific medicine）”的术语，用它来描述麦克马斯特大学床边教学的新方法。不过这个名称很不受欢迎，因为它似乎暗示当时的许多临床决策是不科学的。后来，Guyatt又换了一种说法——循证医学（evidence-based medicine，EBM）。1992年，Guyatt等人在《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）上发表了“循证医学：医学实践教学的新模式”一文，这标志着循证医学的正式诞生。从此，循证医学从加拿大麦克马斯特大学走上了世界的大舞台，Guyatt成为循证医学理论的奠基人。他带领的专家组于2004年提出评价临床研究证据的分级系统（the Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），这个系统成为证据质量和推荐强度分级的国际标准之一，对于全球临床指南的制定提供了强有力的工具。

2019年新年到来之际，Guyatt教授和他的团队给全世界脑血管领域同道们送来了一份大礼，这就是发表在BMJ的两篇有关急性缺血性轻型卒中和TIA患者使用阿司匹林联合氯吡格雷的循证医学力作，一篇是联合抗血小板治疗的荟萃分析，一篇是对应的临床指南建议（图8）[1-2]。

两篇文章基于GR ADE方法，共纳入卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（Fast Assessment of Stroke and Transient is chemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）、氯吡格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-disabling Ischemic Cerebrovascular Events，CHANCE）和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）3项试验。荟萃分析发现患者症状出现后24 h内开始使用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗可降低非致命性卒中复发的风险（HR0.70，95%CI0.61～0.80），研究结论是在双联抗血小板治疗开始后21 d内，甚至可能10 d内，停用双联抗血小板治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。

对应临床指南推荐对于轻型缺血性卒中和高危TIA使用阿司匹林加氯吡格雷还是阿司匹林。对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议在发病24 h内启用阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗。对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议双联抗血小板治疗的时间是10～21 d，而不要超过21 d。

这两篇文章是国际各国指南修订的前奏和主要依据，主要结论和推荐是基于CHANCE研究。这无疑是给我和我的团队最好的一份新年礼物。

发展证据是临床科学家的责任，而捍卫证据是每位临床医师的使命。

图8 2019年新年发表于BMJ上的两篇文献