胰腺神经内分泌肿瘤分级的影像学研究进展

王成 综述 王中秋 审校

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的胰腺少见肿瘤，约占胰腺肿瘤的1%～2%[1]。随着近年来影像学检查技术及诊断水平的提高，PNET的检出率有所上升[2]。2010年WHO根据细胞增殖指数Ki-67的阳性指数，将PNET分为三级：G1级，Ki-67阳性指数≤2%；G2级，Ki-67阳性指数3%～20%；G3级，Ki-67阳性指数>20%[3,4]。

不同分级的PNET的治疗方式不尽相同。G2-3级肿瘤有复发及转移风险，通常需要扩大切除范围；G3级需同时辅助全身化疗[5,6]。肿瘤的最终病理结果只有通过病变切除或穿刺活检得到，且细针穿刺获得的病理组织含量较小，可能产生假阴性或活检与切除标本分级不同的现象[7]，故影像学对于PNET的诊断以及分级至关重要[8]。目前用于评价PNET分级的影像征象主要包括肿瘤大小、形态、边界、密度(CT值)、MRI信号、DWI信号、ADC值、强化方式以及PET/CT的各项指标等。

肿瘤大小及边界

1.肿瘤大小

相关文献[9-14]报道肿瘤的大小与分级存在密切的联系，肿瘤的大小随着Ki-67指数的增加而增大[7，12，15]，其差别具有统计学意义[16]。乏血供的PNET一般大于富血供PNET，而乏血供的PNET多为G3级[17]。G1级肿瘤的最大径明显小于G2-3级[18]。当肿瘤最大径>1.75cm时诊断为G2-3级的敏感度为91.7%[19]，而以肿瘤最大径2.6cm为阈值鉴别G1级与G2-3级的敏感度、特异度分别为78.5%、87.5%[20]。Guo等[9]的研究表明肿瘤最大径<2cm时，鉴别G1-2级与G3级肿瘤的特异度为100%，而其他文献结果[21,22]显示，当肿瘤最大径>2cm时，鉴别G1级与G2-3级肿瘤时具有明显统计学意义。Kim等[15]在比较不同级别肿瘤大小时发现，将最大径为3cm作为诊断阈值时，鉴别G3级与G1-2级肿瘤的敏感性及特异性最高。在b值为1000s/mm2的DWI图像上测量不同级别肿瘤的体积时，G3级肿瘤的体积也明显大于G1、G2级[23]。

2.肿瘤边界、形态

Hyodo等[17]研究表明肿瘤边界对于肿瘤级别的鉴别具有统计学意义，大多数G2-3级PNET边界不清[15,19,24,25]。有文献[24,26]表明相对于G1级PNET，G2级肿瘤在静脉期和延迟期更常表现为边界不清，且诊断为G2-3级的特异度为90.3%[19]。部分学者[9,15]研究发现，与G1-2级相比，G3级肿瘤边界不清更常见；G1级肿瘤多为圆形或椭圆形，而G2-3级多为分叶状或不规则形态[10]。

CT平扫密度及MR信号

1.CT平扫密度

根据病灶内囊性与实性的比例不同，PNET可表现为实性、囊实性及纯囊性，以实性多见[22]。平扫时肿瘤的平均密度存在差异，但这种差异对于PNET分级无统计学意义。

2.MRI信号

目前用于评价PNET分级的MRI参数包括T1WI、T2WI，DWI、ADC等。不同级别PNET的T1WI、T2WI信号存在差异，高级别肿瘤在门脉期及延迟期图像上多呈低信号[24]。Canellas等[21]认为肿瘤在T2WI上表现为高信号对于G1-2级与G3级肿瘤的鉴别具有统计学意义。而Lotfalizadeh等[7]的研究显示，肿瘤上下游正常胰腺组织在T1WI上呈高信号对于PNET分级具有统计学意义。相对于高级别PNET，低级别PNET上下游正常胰腺组织的T1WI信号较高。Toshima等[18]对比G1级和G2级PNET的T2信号发现，G2级PNET出现囊变的概率高于G1级，而Guo等[9]发现G3级肿瘤出现囊变的概率高于G1-2级，且两者间具有明显的统计学意义。

DWI是一种检测生物组织内水分子随机扩散的功能成像模式，肿瘤细胞的增加可导致水分子扩散受限[27]，目前DWI多用于肿瘤分期、分级和预后分析。不同级别PNET的肿瘤细胞组成不同，肿瘤在DWI图像上扩散受限程度与PNET分级存在显著相关性，因此，DWI也可用来评估PNET分级[12,21,25,26]。

Wang等[27]的研究显示ADC值与Ki-67值存在明显相关，故可用ADC值来评估PNET的分级。Jang等[10]采用DWI评估不同级别PNET的ADC值发现，ADC比(肿瘤的ADC值/周围正常胰腺ADC值)可用来评估PNET分级，G1级PNET的ADC比明显高于G2-3级[10,18]。ADC值的大小与肿瘤的级别呈负相关，肿瘤级别越高，ADC值越小[7,9,12]；G1级肿瘤的ADC值明显高于G2-3级[10,19,21,24]，使用ADC值鉴别G1、G2级肿瘤的敏感度、特异度分别为82.4%和79.5%[26]。Pereira等[23]的研究表明，G1级肿瘤的平均ADC值、ADC值的第75百分位数、第90百分位数、第95百分位数均高于G2、G3级，但上述数值在G2与G3级肿瘤之间无明显统计学差异。不同阈值评估PNET分级的敏感性和特异性不同。有关文献报道[7,9]，当ADC阈值为(0.95～1.19)×10-3mm2/s时，鉴别G3级与G1-2级肿瘤的敏感度和特异度范围分别为(72.3%～100%)和(91.6%～92%)，且阈值为1.19×10-3mm2/s时，敏感性和特异性均最高；当ADC阈值为(1.09～1.28)×10-3mm2/s时，鉴别G1级与G2-3级肿瘤的敏感度和特异度范围分别为(70.8%～92.9%)和(64%～84.6%)[10,19]；当ADC阈值为1.22×10-3mm2/s时，鉴别G1和G2级肿瘤的敏感度和特异度分别为70%和86%[24]。

Lotfalizadeh等[7]表明真实扩散系数(true diffusion coefficient，D)值与平均ADC值之间存在显著正相关，与肿瘤的大小、Ki-67指数等呈显著负相关(相关指数分别为-0.23、-0.41)；随着PNET的Ki-67指数的增加，D值明显减小；当D值取1.04×10-3mm2/s作为最佳阈值时，诊断G3级PNET的敏感度和特异度分别为82%和92%。

强化方式

不同级别PNET的强化方式不同[15,28]，因此肿瘤的强化方式可用来鉴别肿瘤分级[7,29-31]。

1.CT强化方式

在CT增强图像上，G1级肿瘤的强化方式与G2-3级存在统计学差异。随着肿瘤级别的提升，肿瘤明显强化的可能性越小[32]。G2-3级肿瘤在动脉期及门脉期上呈等-低密度，而G1级肿瘤强化明显，呈高密度[25]。Belousova等[14]研究发现增强动脉期肿瘤小于2cm，且动脉期强化率(肿瘤强化值/正常胰腺强化值)>1.1时，多为G1级肿瘤；该研究同时将肿瘤的强化方式分为A、B两种类型，A型为动脉早期明显强化，B型为延迟强化；当强化率<1.1，且强化方式为A型时，同样多为G1级肿瘤。另一项研究[15]表明，动脉期增强比、门脉期增强比在G3级与G1-2级肿瘤间均具有明显的统计学差异；当门脉期增强比<1.1时，鉴别G3级与G1-2级肿瘤的敏感度和特异度分别为92.3%和80.5%；当动脉期增强比<1.1时，敏感度和特异度分别为76.9%和79.2%。

2.MRI强化方式

Lotfalizadeh等[7]研究显示，相对于G2-3级肿瘤，G1级肿瘤在MRI增强扫描动脉期及门脉期呈高信号更为普遍；而G3级肿瘤在门脉期及延迟期多呈低或等信号。G2-3级肿瘤多呈不均质强化[19]。动脉期呈等-低信号的PNET多为高级别肿瘤。G1级肿瘤动脉期强化程度明显高于其他级肿瘤[18]。在MRI图像上，G2-3级肿瘤门脉期及延迟期信号呈低信号，而G1级多为高信号[24]。赵娓娓等[33]基于DCE-MRI图像测定各灌注参数发现，Ktrans、Kep值的大小与肿瘤级别呈正相关。

PET/CT

PET/CT广泛应用于PNET分级。Cingarlini等[34]使用18F-FDG及68Ga-DOTATOC PFT/CT进行PNET分级时发现，18F-FDG阳性率在G2级PNET中高于G1级，且两者间的差异具有统计学意义；68Ga-DOTATOC PET/CT 的SUVmax值随着肿瘤级别的升高而增大。Tomimaru等[35]研究发现2-18F-Fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT的SUVmax值在鉴别G3级PNET与G1-2级时同样具有统计学意义。Satoh等[36]报道肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)和病灶总糖酵解值(total lesion glycolysis，TLG)在G1级与G2级PNET间具有统计学差异。

胰管扩张及转移

1.胰管扩张

胰管扩张程度与肿瘤分级密切相关[7,12,19,21,37]，胰管扩张多出现在高级别级PNET内。Belousova等[14]认为胰管扩张对于G1级与G2级PNET的鉴别无明显作用，但胰管扩张常用于G1-2级与G3级肿瘤的鉴别。Jang等[10]研究发现主胰管扩张在G3级PNET中更普遍；其他文献亦认为胰管扩张(主胰管管径超过4mm)在G1-2级与G3级PNET间具有明显统计学差异[9,21,22]。

2.临近结构的侵犯及转移

De等[19]认为在众多PNET定性特征中，出现血管侵犯或肝转移时，诊断为G2-3级PNET的特异度为96.7%。Kim等[15]研究表明，G3级PNET出现血管侵犯的可能性明显大于G1-2级，鉴别诊断特异度为94.8%。Guo等[9]对比G1-2级与G3级PNET发现，G3级肿瘤出现转移的概率高于G1-2级；他在研究G1级与G2级肿瘤特征时发现，G2级肿瘤出现淋巴结或远处转移，但G1级未出现转移征象[26]。Canellas等[21,22]研究发现，只有G2-3级PNET出现胰外扩散、血管侵犯、肝转移。

纹理分析

图像纹理分析是对图像像素灰度值的局部特征、像素灰度值变化规律及其分布模式进行研究。纹理分析可定量分析图像灰阶分布特征、像素间关系和空间特征，提供大量肉眼无法识别的物体表面特征信息。因不同级别PNET的像素灰度、像素间关系等特征存在差异，目前已有使用纹理分析方法对PNET进行分级的研究报道。李旭东等[38]研究发现，使用Fisher系数、分类错误概率联合平均相关系数和互信3种方法联合的MRI图像纹理特征选择技术结合非线性判别分析，可以用于PNET的术前分级，尤以ADC图效果最佳。Choi等[25]基于CT图像进行纹理分析时发现，G2-3级PNET在动脉期二维和三维图像上的空间灰度共生矩阵反差矩(gray-level co-occurrence matrices-inverse difference moment，GLCM-IDM)、偏态及表面积高于G1级肿瘤，但球形度和峰值低于G1级肿瘤。Canellas等[22]的研究发现，具有不同空间尺度过滤器的熵是鉴别PNET的唯一参数，熵联合多个CT征象(直径>2cm、胰管扩张、淋巴结转移、血管侵犯)鉴别PNET分级时准确度最高。

其他

部分单个特征评估PNET分级时，敏感性及特异性不高，而联合2个或2个以上特征鉴别不同级别PNET，其诊断的敏感性、特异性明显提高。Guo等[9]对肿瘤的大小、ADC值及转移等指标进行多因素分析时发现，ADC值及转移对于评估G1-2级及G3级PNET具有潜在意义。有学者[19]研究发现，当肿瘤边界不清，同时出现周围血管侵犯或(和)肝脏转移时，诊断为G2-3级PNET的特异度为100%。Toshima等[18]比较各级PNET的影像学特征发现，当肿瘤呈分叶状、最大径>25mm、且动脉早期无强化时，诊断为G2-3级PNET的特异度为87.5%；而当肿瘤同时满足动脉早期强化、ADC比(肿瘤的ADC值/周围正常胰腺ADC值)<0.94、最大径<25mm三个条件时，诊断为G1级PNET的特异度为100%。Kim等[15]研究发现边界不清、最大径>3cm、血管侵犯、胆总管扩张以及诊断优势比>49.60时，鉴别G1-2级与G3级肿瘤具有统计学差异，且在满足5个征象中2个以上时，鉴别诊断的敏感度及特异度分别为92.3%和87.7%。

小结

PNET的分级与部分影像学征象存在密切联系。随着肿瘤级别的增高，肿瘤的大小随之增大，当肿瘤最大径>2cm时，多为G2-3级肿瘤；肿瘤边界不清、胰管扩张、血管侵犯以及转移发生于高级别PNET；高级别PNET多表现为乏血供病变，且在DWI图像上呈高信号。随着肿瘤级别的增高，肿瘤的ADC值反而下降，当阈值为1.19×10-3mm2/s时，鉴别G3级与G1-2级肿瘤的敏感度和特异度最高，分别为100%和92%。

联合多个有价值的影像学特征鉴别PNET肿瘤级别的敏感性及特异性明显高于单个特征。当肿瘤同时满足动脉早期强化、ADC比<0.94、最大径<25mm时，诊断为G1级PNET的特异度达100%；当满足边界不清、最大径>3cm、血管侵犯、胆总管扩张以及诊断优势比>49.60中2个或2个以上时，鉴别G1-2与G3级肿瘤的敏感性及特异性最高。

随着计算机纹理技术的迅猛发展，纹理分析技术在PNET分级中的应用日益广泛，其中具有不同空间尺度过滤器的熵在鉴别肿瘤分级时准确性最高。