g-米色脂肪:新型的产热脂肪

廖哲珍 王亚荻

摘 要：肥胖是因机体能量代谢失衡导致的体脂过多堆积，已成为一种流行病，威胁人们的健康。脂肪组织包括白色脂肪，棕色脂肪及米色脂肪。白色脂肪以储能为主，过量积聚可诱发肥胖;棕色/米色脂肪属于产热脂肪，具有潜在的抗肥胖作用。研究发现，在β肾上腺素受体缺乏的情况下，存在一种新型的米色脂肪细胞，g-米色脂肪（g-beige adipocytes）。g-米色脂肪与传统的米色脂肪（c-米色脂肪）激活途径、来源、产热途径、能量代谢等方面存在差异。因此，聚焦三种脂肪细胞的生物学特性及分化调控机制的差异，有助于深入了解肥胖发生的机理。

关键词：肥胖;g-米色脂肪;糖酵解

中图分类号：R589.2 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）04-0187-01

0 引言

脂肪组织根据其功能及形态，我们常常分为三类：白色脂肪，米色脂肪，棕色脂肪。白色脂肪大量白色脂肪细胞聚集而成。外形呈乳白色或者淡黄色、圆形或者卵圆形;细胞中央有一大脂滴，约占细胞体积的90%，线粒体含量较少。棕色脂肪细胞在外观上相对统一，由整齐的多边形脂肪细胞组成，细胞尺寸远小于白色脂肪细胞，呈多房室结构，散布有小脂肪滴，因胞浆含有大量线粒体而呈浅棕色至深红色;受交感神经支配，血管及血流量丰富。散落于白色脂肪库中的米色脂肪形态则介于白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞，兼有单房室及多房室结构和大量脂滴。白色脂肪以储存能量为主，而棕色脂肪及米色脂肪的作用是燃烧储存在营养中的能量以產生热量，使哺乳动物能够在寒冷的环境中保持体温，因此也被称之为“热源性脂肪细胞”，激活这种“产热”脂肪被认为是一种对抗肥胖的有效方法[1，3]。

最近一种从未被认知的产热脂肪细胞，于2018年12月19号于《Nature》杂志被公布于世，被命名为“g-米色脂肪”，其来源于迄今未知的细胞系，主要燃烧糖类，而不是大多数热源性脂肪所加工的糖和脂肪的组合。它的发现为减肥开辟了新的治疗可能性，该分子的发现工作由加州大学旧金山分校Chen的团队完成[4]。下面我们将系统比较传统的米色脂肪（文章统一称为c-米色脂肪）与g-米色脂肪在激动途径，来源、诱导因子、功能等方面的差异（如表1）。

1 g-米色脂肪与c-米色脂肪的激动途径不同

c-米色脂肪散布在白色脂肪组织中，其激活与形成主要依赖寒冷或β-肾上腺素能受体激活。尽管目前已有β-肾上腺素能受体激动剂相关的药物处于研发和临床试验阶段，但是激动剂的类型、剂量、作用时间不同，所得到的作用效果往往存在差异。而且β肾上腺素能受体激动剂的治疗通常伴随着对心血管的副作用[2]。因此，Chen等人通过一种叫做无β的小鼠模型来寻找激活热原脂肪的替代途径。这种小鼠缺乏三种β-肾上腺素能受体。Chen等人予以无β小鼠冷刺激，发现小鼠体内能依然有米色脂肪细胞产生，后续实验发现这种脂肪主要是“g-米色脂肪”。值得注意的是，g-米色脂肪的与c-米色脂肪的形成都需要冷暴露的刺激，但具体的激动途径却截然不同。β-AR/P38 MAPK以及β-AR/PKA/mTOR信号通路是介导c-米色脂肪棕色重塑主要激动途径[5]。然而，g-米色脂肪在冷刺激下的激动途径尚不明确。

2 g-米色脂肪与c米色脂肪的来源不同

脂肪组织内存在的间充质干细胞经增殖分化形成脂肪祖细胞，再由祖细胞分化成为脂肪前体细胞与成熟脂肪细胞。c-米色脂肪和白色脂肪均来源于Myf5-的祖细胞。然而后续的研究发现Myf5+，Myh11+壁细胞、SMA+血管平滑肌细胞，Ebf2+的祖细胞;Pdgfrα+成脂组细胞都可以分化成c-米色脂肪[6]。因此说明c-米色脂肪来源存在多样性。然而g-米色脂肪的起源与与c-米色脂肪有本质区别，其来源于Myod+的祖细胞。这一现象是由Chen等人通过构建“Myod脂肪追踪小鼠”验证的，该小鼠用他莫昔芬诱导后使Myod+的祖细胞被染成绿色，而Myod-的祖细胞不能被染成绿色。通过此小鼠，他们发现在寒冷，并运用β肾上腺素能阻断剂排除c-米色细胞的影响后，皮下白脂肪组织中出现的米色脂肪细胞大部分被染成绿色，提示g-米色脂肪主要来源于Myod+的祖细胞。这意味着肌肉细胞前体可以被重新编程，转化为特定的米色脂肪细胞。

3 g-米色脂肪与c-米色脂肪的分子标记物不同

chen等人分析g-米色脂肪基因表达谱，发现g-米色脂肪的糖酵解基因表达水平较高，除此之外，g-米色脂肪可以促进葡萄糖的摄取并增加耗氧量，有助于机体在寒冷时控制体温和血糖平衡。因此，糖酵解的关键基因ENO1，PKM2可以作为g-米色脂肪的标记物。而c-米色脂肪激动时，主要以葡萄糖以及甘油三脂最为能量代谢底物，其分子标记物包括Tbx1，Cited1，Shox2，Cd137，TMEM26，PAT2，P2RX5[6]。这些标记物大部分与脂质代谢，免疫调节及炎症相关。

4 g-米色脂肪与c-米色脂肪的分化调控因子不同

c-米色脂肪细胞的分化受一系列转录因子的调控，其中PGC-1α、PRDM16与PPARγ可形成共激活因子，协同调控c-米色脂肪的分化。C/EBPs家族在c-米色脂肪细胞分化中扮演核心作用。C/EBPs与PPARγ相互促进，通过cAMP激活了PGC-1α的信号通路，促进c-米色脂肪组织形成。

转录因子GABPα促进表达MyoD的祖细胞分化为g-米色脂肪细胞。chen在体外证实了这一假设，表明肌肉祖细胞中GABPα的过度表达可以导致其向脂肪的分化，并且能够诱导g-米色脂肪的糖代谢相关标记物Myod1，ENO1和棕色化标记物UCP-1，PGC-1α的表达。然而，GABPα过表达并不能促进肌肉祖细胞产生PRDM16，因此推测GABPα可能以非PRDM16依赖的形式调控g-米色脂肪细胞分化。

5 展望

該作者的发现进一步证实成熟米色细胞亚群体存在，这些细胞亚群在调节全身新陈代谢方面可能有不同的作用。g-米色脂肪细胞具有调节产热和糖代谢的特点，因此促进g-米色脂肪分化有望成为2型糖尿病和肥胖的有效新策略。然而，g-米色脂肪是如何被寒冷诱导的机制尚不明确，包括哪些受体和随后的信号级联触发GABPα介导的分化。另外，除了糖代谢相关的标记物以外，g-米色脂肪是否还存在其他特异分子标记物。成熟的脂肪细胞包括血管内皮细胞，神经细胞，免疫细胞。g-米色脂肪是否还通过以自分泌或旁分泌的形式作用于这些细胞，从而发挥更多的代谢调节作用。这些问题的解决，将进一步坚实g-米色脂肪作为治疗肥胖及T2DM靶点的理论基础。

参考文献

[1] Anna Park，Won Kon Kim，Kwang-Hee Bae.Distinction of white，beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells[J].World Journal of Stem Cells，2014，6（01）：33-42.

[2] Billon N ， Dani C . Developmental Origins of the Adipocyte Lineage： New Insights from Genetics and Genomics Studies[J]. Stem Cell Reviews & Reports，2012，8（1）：55-66.

[3] Sidossis L ， Kajimura S . Brown and beige fat in humans： thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis[J].Journal of Clinical Investigation，2015，125（2）：478-486.

[4] Chen Y，Ikeda K，Yoneshiro T，et al.Thermal stress induces glycolytic beige fat formation via a myogenic state[J].NATURE，2018， DOI： 10.1038/s41586-018-0801-z.

[5] Wang W， Seale P. Control of brown and beige fat development[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2016，17：691-702.

[6] Shapira SN，Seale P.Transcriptional Control of Brown and Beige Fat Development and Function[J].Obesity（Silver Spring），2019（27）：13-21.