ICU患者万古霉素血药谷浓度不达标原因探讨

张恒金 杨逸尘 高 杏 （通讯作者）

（1徐州市铜山区中医院 江苏 徐州 221100)

(2徐州医科大学附属医院药学部 江苏 徐州 221002）

万古霉素对革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌属有强大抗菌活性，是ICU常用的抗感染药物。根据《万古霉素临床应用中国专家共识》[1]，万古霉素谷浓度应维持在10mg/L以上，避免病原菌产生耐药性；对MRSA引起的重症感染，谷浓度维持在15-20mg/L，否则易致侵袭性MRSA感染。但在ICU临床应用中，即使参照说明书和共识中推荐剂量给药，仍存在血药浓度不达标的现象。为探讨导致ICU患者万古霉素谷浓度不达标的相关因素，本研究针对2018年1月-2019年1月徐州医科大学附属医院ICU行万古霉素浓度监测的患者进行回顾性分析，为合理应用万古霉素提供参考。

1.资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月-2019年1月万古霉素谷浓度监测范围在0～20mg/L患者的资料，排除未按照标准采血时间进行抽血送检以及浓度超出20mg/L的病例。

1.2 药物与仪器

注射用盐酸万古霉素（规格：0.5g，希腊公司）；西门子全自动生化仪 Viva-E，万古霉素检测试剂盒。

1.3 方法

1.3.1 血药浓度监测标准 万古霉素谷浓度应于患者第4次或第5次给药前采样；采用酶放大免疫测定法。正常万古霉素谷浓度应维持在10～20mg/L，即达标组，浓度小于10mg/L即为未达标组。

1.4 病例收集

收集患者一般资料（包括姓名、性别、年龄、身高、体重、诊断、基础疾病），记录万古霉素给药剂量、谷浓度及监测当日的血白蛋白、谷丙转氨酶、血肌酐值等生化指标和利尿剂使用等资料。

1.5 统计学分析

数据采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（±s）表示，进行t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 血药浓度监测情况

共收集123例患者，万古霉素血药谷浓度范围1.2-19.6(8.91±4.81）mg/L。在有效治疗范围（10-20mg/L）内57例，血药浓度不达标（＜10mg/L）组66例。男90例，女33例，年龄8-90岁，平均（54.19±15.43）岁，中位年龄60岁，60岁以上老人占48.8%。

2.2 用法用量与疗程

所收集所有病例均按说明书或共识推荐剂量给药，日给药剂量0.5～3mg，给药频次每日1～4次，给药时间1～20天，平均（6.95±4.00）d。

2.3 单因素分析

经过统计学分析处理，万古霉素血药谷浓度达标组与未达标组年龄、肌酐清除率、利尿剂使用情况比较后，差异有统计学意义。未达标组平均年龄（53.61±16.44）岁；达标组平均年龄（59.65±14.72）岁（t=2.133，P＜0.05）。未达标组监测当日平均肌酐清除率（118.51±44.21）ml/min；达标组监测当日平均肌酐清除率（90.68±43.40）ml/min（t=-3.513，P＜0.001）。未达标组中有20例合并使用利尿剂，46例未合并使用利尿剂；达标组中有29例合并使用利尿剂，28例未合并使用利尿剂（χ2=5.402，P＜0.05）。见表1。

表1 万古霉素血药谷浓度达标与未达标各指标的比较（±s）

表1 万古霉素血药谷浓度达标与未达标各指标的比较（±s）

注：与达标组相比，*P＜0.05

未达标组 达标组 [t]χ2 P性别（例，男/女） 52/14 38/19 2.289 0.130年龄（岁） 53.61±16.44 59.65±14.72 2.133 0.035*血白蛋白（g/ml） 31.67±4.12 32.73±5.05 1.285 0.201谷丙转氨酶（U/L） 79.15±95.94 60.69±61.66 1.247 0.215肌酐清除率（ml/min） 118.51±44.21 90.68±43.40 3.513 0.001*体重指数 24.01±2.93 23.24±3.69 0.693 0.494基础疾病（例，有/无） 27/39 32/25 2.843 0.092利尿剂使用（例，有/无） 20/46 29/28 5.402 0.020*中重度水肿（例，有/无） 9/57 13/44 1.751 0.186

2.4 Logistic回归分析

将达标与未达标组之间有统计学意义的指标：年龄、肌酐清除率、利尿剂使用为自变量，万古霉素谷浓度为因变量进行Logistic回归，回归方程中有统计学意义的指标为肌酐清除率，是万古霉素浓度不达标的独立危险因素（OR=0.104,P=0.009）,见表2。

表2 万古霉素谷浓度未达标影响因素Logistic回归分析

3.讨论

近年来万古霉素对MRSA的最小抑菌浓度值显示高漂移现象，并出现了万古霉素耐药的金黄色葡球菌和粪肠球菌，万古霉素谷浓度保持在10mg/L以上是药物治疗有效且避免耐药性产生的重要因素。国内外权威指南[2]建议万古霉素谷浓度有效范围取10-20mg/L，但临床使用中仍存在不达标现象，卢孙[3]对340例患者万古霉素血药浓度监测情况的评价，治疗药物监测在有效范围内的仅45.6%；辛华雯[4]对103例万古霉素血药谷浓度在治疗窗范围内占32.65%。本研究中53.66%浓度不达标，说明万古霉素浓度不达标是临床常见问题，应引起重视。

本研究显示达标与未达标组间肌酐清除率值差异有统计学意义，在纳入所有单因素分析相关因素的Logistic回归结果表明肌酐清除率是万古霉素血药谷浓度唯一独立影响因素，且达标组肌酐清除率水平比未达标组要低，提示高肌酐清除率患者谷浓度不达标可能性更大。万古霉素主要以原型经尿排泄，机体的总清除率与肾功能呈正相关，万古霉素经肾脏清除率约为同步测得肾肌酐清除率的0.5～0.8倍，所以肌酐清除率越高的患者万古霉素清除速率越高，因此考虑肾功能正常或亢进患者万古霉素谷浓度易偏低，而年轻患者、实际体质量大、术后及烧伤都是高肾清除率的相关因素[5]，这也符合研究中未达标组平均年龄更小的结果。本研究同时发现，利尿剂的使用会影响万古霉素达标情况，达标组利尿剂的比例要高于未达标组。可能是ICU患者长期或大量使用利尿剂引起肾损伤，肾小球滤过率降低，万古霉素清除速率下降[6]，血药浓度升高。本研究存在的一些不足：收集资料存在缺失；万古霉素谷浓度影响因素未纳入ACAPHEⅡ评分、心排出量等指标，期待以后对本研究方向有更深入的探讨。

临床药师应根据患者的实际情况包括年龄、肌酐清除率、合并用药等估测万古霉素药动学参数，计算给药剂量；对危重患者进行血药浓度监测，依据结果调整用药，确保万古霉素在ICU中使用安全。