胎儿生长受限的氨基酸代谢学研究

刘倩 饶腾子 沈文 谢讯杰 赵馨 朱冬生

(1.广东省妇幼保健院 医学遗传中心， 广东 广州 510010； 2. 广东省妇幼保健院 生殖中心，广东 广州 510010；3. 广东省妇幼保健院 儿童遗传代谢与内分泌科，广东 广州 510010；4. 广东省妇幼保健院 儿童保健科，广东 广州 510010)

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是引起不良妊娠结局的常见妊娠合并症之一，我国平均发病率约为6.39%[1]，是导致围产儿患病和病死率的重要原因，还可能带来远期的不良结局[2]。20世纪90年代，外国学者Baker[3]提出 “成人病的胎儿起源”假说，即FGR与成年后高血压、冠心病、糖尿病等代谢综合征的发生密切相关，这也越来越引起人们的关注。然而，FGR的病理生理机制尚不明确，病因复杂，缺乏有效的预防以及针对性治疗手段。

人类FGR营养学研究资料有限，氨基酸的意义越来越受重视。氨基酸作为糖、蛋白质和脂肪三大营养物质代谢的中心环节，在机体营养代谢过程中发挥重要作用，且在一定程度上反映了机体的营养代谢状态，在胚胎生长发育过程中起重要作用，其在胎儿期的作用可能与FGR相关[4]。本研究通过分析FGR中晚孕期脐血中氨基酸浓度，探讨氨基酸在胎儿宫内生长发育中的意义。

1 材料和方法

1.1 基本资料 研究选取2014年12月至2018年12月例因FGR在广东省妇幼保健院进行脐静脉穿刺产前诊断的单胎妊娠孕妇，随机选取同时期在因2个以上超声软指标阳性本院进行脐静脉穿刺术且孕妇年龄及胎儿孕龄相匹配的孕妇作为对照组。流程图如图1所示。

图1 研究流程图

美国妇产科医师协会最新指南[5]提出，FGR是指胎儿超声估测体重或腹围小于同胎龄儿低10百分位数，小于胎龄儿(small for gestation age，SGA)是指出生体重低于同胎龄儿体重第10个百分位数的新生儿。研究组入组标准：因FGR在本院进行脐静脉穿刺产前诊断的单胎妊娠孕妇，新生儿出生体重小于同胎龄儿第10百分位数。对照组入组标准：孕妇年龄及胎儿孕龄与病例组相匹配，因“2个以上超声软指标阳性”进行脐静脉穿刺产前诊断的孕妇。

1.2实验室检测 所有入组胎儿按常规脐静脉穿刺术进行脐血取样，用滤纸片采集卡采集直径8mm以上的3个血斑，室温干燥后置于密封袋中，-20℃保存以备检测。采用LD20-API3200高效液相色谱-串联质谱(HLPC-MS)检测2组胎儿干血片中11种氨基酸浓度，所检测氨基酸列表如表1所示。

表1 所检测氨基酸列表

2 结果

所有孕妇和胎儿的基本临床特点如表2所示，除两组间新生儿出生体重间差异有统计学意义外，两组病例的孕妇年龄、进行脐血取样时孕龄、新生儿出生孕龄等的组间差异均无统计学意义。

表2 孕妇和胎儿的临床特点

各组胎儿氨基酸浓度情况如表3所示。FGR组及对照组Phe、Tyr、Val、Orn、Pro等氨基酸浓度正态性检验P值均大于0.1，采用t检验比较两组间氨基酸浓度差异；其余氨基酸均来自非正态总体，采用秩和检验比较两组间氨基酸浓度差异。按α=0.05检验水准，FGR组Phe、Tyr、Pro等氨基酸浓度低于对照组，差异有统计学意义。

表3 各组新生儿的氨基酸浓度比较(μmol/L)

注：*两组氨基酸浓度的正态性检验P值均大于0.1

3 讨论

首先，本研究发现，FGR组各氨基酸浓度均低于对照组，其中Phe、Tyr、Pro等氨基酸浓度两组间差异有统计学意义，其余氨基酸浓度两组间差异无统计学意义。氨基酸低浓度状态可能与下游蛋白合成减少相关。Badaloo等[6]研究发现氨基酸Tyr和Phe可促进营养不良儿童的生长，实现出生后快速追赶生长组早产儿所喝母乳中Tyr浓度高于生长缓慢者早产儿所喝母乳中Tyr浓度[7]。Tyr和Phe均属于芳香族氨基酸，研究显示营养不良的儿童服用芳香族氨基酸可促进机体蛋白质的合成从而促进低营养状态患儿的生长。Pro参与肝糖原的合成代谢，在机体葡萄糖转运过程中起重要作用。动物研究发现，胎盘和胎儿的生长减缓与胎盘Pro转运有关[8]，且与平均出生体重组相比，胎猪FGR组羊水中和脐血中Pro浓度低于对照组[8]。本研究中，FGR组胎儿Tyr、Pro和Phe氨基酸浓度均低于对照组，推测在人类胚胎的生长发育中，这些氨基酸至关重要，其低浓度状态可能与其宫内生长发育迟缓有关，具体作用机制尚需进一步研究。

其次，与我们以往进行的新生儿氨基酸浓度相比[9]，除了Tyr、Cit、Gly和Orn胎儿期浓度略低于新生儿期外，FGR组及对照组其余氨基酸胎儿期浓度均高于新生儿期。Picot等[10]研究发现Cit浓度与在营养物质吸收利用过程中起主要吸收作用的小肠长度及吸收功能呈正相关。国内外学者[11, 12]动物研究发现Gly能促进新生仔猪小肠绒毛发育及其吸收功能的完善。有学者通过鸡胚动物模型研究发现Orn可促进小肠隐窝细胞的增生[13]，口服Orn可增强胃肠道的吸收功能[14]。隐窝和绒毛共同构成了小肠上皮，一起发挥着营养吸收作用。

从以上研究可看出，本研究所发现的胎儿期浓度低于新生儿期浓度的4种氨基酸均与胃肠道吸收功能相关，推测出现这种现象的原因可能是胎儿期虽未摄入食物，但在吞咽羊水的过程中，胃肠道已开始发挥吸收功能，故在氨基酸的跨胎盘主动转运情况下，与小肠吸收功能相关的4种氨基酸胎儿期浓度仍低于新生儿期。营养物质的胎盘转运在胎儿生长发育中发挥重要作用，氨基酸的胎盘转运是胎儿生长发育所必须的一个重要因素[15]，氨基酸转运可限制胎儿生长发育[16]。氨基酸的胎盘转运方式是通过转运载体的逆浓度梯度的主动转运，与转运蛋白的量、血流量、机体代谢状态等因素相关[17]。本研究中所发现的胎儿期其余氨基酸的高浓度状态则缘于主动转运的逆浓度梯度转运方式，将更多的氨基酸转运至胎儿体内，以满足胎儿的生长发育。

综上所述，尽管FGR缺乏有效治疗方案，且不良妊娠结局风险增加。本研究发现FGR组胎儿血液中Phe、Tyr、Pro等氨基酸浓度低于对照组，其在疾病的发生发展中可能发挥重要作用，进一步的病理生理相关研究以及孕妇-胎儿血液学研究将为我们提供更多的信息。