痰热清注射液致过敏性休克影响因素的Logistic回归分析

张 雷

（昆山市中医医院药剂科，江苏昆山 215300）

痰热清注射液具有良好的清热、解毒、化痰之功，对于风温肺热病痰热阻肺证有确切的疗效；实验研究亦证实其对肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等有一定抑制作用[1］。显著的药理功效使得痰热清临床应用日渐广泛，与此同时其相关不良反应 （包括过敏性休克）报道也增多，但鲜有对其导致过敏性休克的多因素回归分析的报道，故本研究旨在对此进行探讨。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索中国生物医学文献数据库、万方医学网、维普数据库，以 “痰热清注射液”和 “不良反应”或“过敏性休克”为组合检索词。检索时间为2016年12月底。

1.2 筛选标准 剔除重复报道及病例信息过于简单文献，经筛选收集到符合要求的文献30篇，患者共96例，其中过敏性休克23例；将患者的性别、年龄、原患疾病、过敏史、用药情况 （用药剂量、输液种类、联合用药、过敏发生时间）进行统计、分析，并分为过敏性休克组和一般不良反应组。

1.3 统计方法 应用SPSS 24.0统计软件进行统计学分析。单因素分析中计数资料比较采用χ2检验，对过敏性休克危险因素筛查采用非条件Logistic回归分析，所有统计检验采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 统计发现，痰热清注射液致过敏性休克共23例 （占23.96%）。在排除药物过敏史、疗程等不全因素外，其余进行单因素分析；结果表明，年龄、原患疾病、用药剂量、溶剂、联合用药、过敏发生时间、滴速是影响痰热清注射液过敏性休克的关键因素 （P＜0.05）；而与性别无关。见表1。

2.2 多因素回归分析 将 “2.1”项分析得到的7个有统计学意义的指标为自变量，以过敏性休克 （1＝发生，0＝未发生）为应变量，采用Logistic回归筛选影响过敏性休克发生的危险因素。分析结果将性别因素剔除出回归方程，证实联合用药、滴速 （＞60滴／min）、30 min内发生的不良反应是痰热清注射液引起过敏性休克的高风险因素 （OR＞1，P＜0.05）。 见表 2。

3 讨论

从文献资料来看，痰热清注射液对诸多热症疗效显著，但其说明书中仅有“偶见头晕、恶心、呕吐、瘙痒或皮疹”等简单不良反应描述，往往易使医生掉以轻心；而且由于缺乏老年人、儿童应用痰热清注射液的临床综合研究资料，以及近年来发生的面部麻木、头晕气短[2］、胸闷、呼吸困难[3］甚至过敏性休克[4］等不良反应案例，应该引起足够重视。鉴于目前文献多为不良反应的个案分析，仅有的综合文献也未见有对过敏性休克发生的多因素回归分析，故本研究进行了初步探讨和补充，以期为临床提供药学研究参考。

药物成分和辅料方面，通过指纹图谱控制技术，基本阐明了痰热清注射液的物质成分，作为清热解毒类复方中药注射剂，由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘配制而成，具有抗菌、抗炎、抗病毒、解热等综合功效。但由于黄芩中的黄芩苷、山羊角中的水解物、金银花中的绿原酸[5］、连翘中的连翘苷等都可能是诱发过敏反应的过敏原，特别是绿原酸和山羊角水解物属于高致敏物质；而熊胆粉为含有胆汁酸类的碱金属盐，具有不同程度的中枢抑制作用和降压作用，产生头晕等意外事件[6］。因此不能单纯注重疗效，也应正视可能不良反应的伤害，综合患者病情，权衡利弊，做好防范预案。此外，痰热清注射液所用助溶剂为丙二醇，可能会通过激活机体免疫成为过敏原，引起面色潮红、心慌、头晕等症状，故在应用时应严格掌握适应证和剂量，用药过程中应密切观察，既往有中枢神经系统病史及醇类制剂过敏史者应慎用[7］。

表1 2组观察指标差异性分析

表2 多因素logistic回归分析

临床使用方案方面，说明书中规定溶剂为5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，但杨晓敏[8］、王珍华等[9］研究显示，与氯化钠注射液配伍后不溶性微粒多于葡萄糖注射液，进入人体后会造成局部血管栓塞，供血不足，组织缺氧，产生静脉炎和水肿、变态反应及热原反应等后果，这与表2回归分析的结果相一致。因此从用药安全性层面考虑，除非是糖尿病患者等特殊禁忌人群，一般应尽量选用5%葡萄糖注射液作为溶剂[10］。本研究个案绝大多数（86.46%）符合要求，但也提醒临床不可忽视溶剂的影响。

多因素回归分析表明，联合用药及滴速 （＞60滴／min）的回归系数 （1.999，4.866） 及 OR值 （7.378，129.845）均为正值，揭示两者与过敏性休克的发生密切相关，是会增加过敏性休克发生的高危因素。成分的复杂化，可能使得痰热清注射液易与其他药物发生配伍反应，联合使用时会因热源量的叠加、化学成分改变、pH值等变化而导致混合液的成分发生变化，继而引发不良反应。故中药注射剂适宜单独使用，尽可能避免联合用药，并减少配液后放置时间，尽量做到即配即用，减少不良反应发生率[11-13］。尤其值得注意的是，儿科常用的头孢替安、头孢匹胺、头孢硫脒等抗生素与痰热清注射液存在明确的配伍禁忌[14］，应确保避免发生类似情况。这就要求临床在采取个体化用药方案的前提下，应充分进行药物联用的药物效价比及安全性的评估，乃至可能会发生的代谢性相互作用；药师也应注重前沿药学信息的捕获和跟进，以高置信度的证据指导临床规范合理用药。

此外，滴速也是一个高风险的因素，应严格按照说明书规定控制输液速度。儿童、老年人由于器官发育不完全、功能降低，输液速度应减慢，儿童的输液速度为20～40滴／min，老年人输液速度不应超过40滴／min。如患有心脏病 （尤其是心功能不全）或严重肺部疾病者，输液速度应放缓至30～40滴／min，成年人也不应突破60滴／min的限度，首次用药时一般可起始以低速滴注，以免输液速度过快加重心脏负担，引起心衰等不良后果。

中药制剂的使用往往需要遵循中医药理论，坚持辨证论治的原则，但所统计病例中基本未见痰热清注射液中医适应症信息的描述，表明是否规范使用可能对过敏性休克的发生与否有重要意义[13］。为此，医师要明确临床诊断，采取对症治疗，实施个体化用药，药师要起到防火墙的作用，共同维护用药安全。与此同时，密切关注用药后的机体反应。本研究患者用药30 min内发生过敏性休克的占63.54%，回归分析也认为过敏发生时间是过敏性休克发生的高风险因素 （OR＝88.462，P＜0.01），要高度重视患者的早期用药反应。

与以往研究不同的是，年龄不是痰热清注射液过敏性休克发生的危险因素，也有研究资料表明儿童患者未见与其不良反应肯定的关联性[15］，由于儿童处于生长发育阶段，生理机能还不完善，在用药上不能等同于成人。本研究中老年患者较多，这可能与痰热清注射液的使用人群特点有关，老年患者一般有不同程度的肝肾功能减退，对药物的耐受性和代谢、排泄均有所降低，患者体内容易发生药物蓄积，从而引发不良反应[16-17］。此外，在一定范围内，随着给药剂量的增加，药物作用逐渐增强。但本研究的个别患者在无特殊症状情况下，用药剂量突破了说明书“成人一般1次20 mL，重症患者1次可用40 mL，儿童按体质量0.3～0.5 mL／kg，最高剂量不超过20 mL”的规定，虽然可能会提高治疗效果，但发生不良反应的概率也更高，回归分析也表明用药剂量过大是引起药物不良反应的重要原因 （OR＝0.009，P＜0.05）。因此，临床要遵守药品说明书或有可靠循证依据的剂量用药，以降低药品不良反应风险，提高治疗的安全性和有效性。

虽然痰热清注射液质量标准高，制造工艺精益求精，已经证实在临床使用中的有效性与安全性，但对于本分析所得的与其致过敏性休克发生关系紧密的相关危险因素，还需要相关企业深入开展药理机制研究。从临床系统生物学角度和分子水平，揭示其作用机理和合理的评价手段，完善药品说明书，以更好地指导临床辨证施药，避免不合理的联合用药[18-19］，积极开展痰热清用药安全教育活动，降低用药安全风险。