灯盏细辛化学成分及药理作用研究进展

郭 欣， 林 珊， 吴丽明， 田新慧∗

（1.上海中医药大学交叉科学研究院，上海 201203；2.中国医药工业研究院中药创新中心，上海 201203；3.云南生物谷药业股份有限公司，云南昆明 650503）

灯盏细辛 Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.为菊科植物短葶飞蓬的干燥全草，又名灯盏花、灯盏草，多见于山地疏林下、草丛或向阳坡地，在我国主要分布于西南省区，是白族、苗族、藏族、壮族等少数民族习用草药。该植物味辛、微苦、温，全草入药，具有活血通络止痛、祛风散寒的功效[1］，2015年版 《中国药典》一部予以收载。本研究综述了灯盏细辛的化学成分及药理作用，以期为该植物的深入开发研究提供参考。

1 化学成分

1.1 咖啡酰类 自20世纪70年代开始，研究表明灯盏细辛中含有大量的咖啡酰类化合物，且大多数以母核与不同数目的咖啡酸结合的形式存在，其中包括大量的同分异构体。迄今，发现的与咖啡酸结合的母核结构主要有奎宁酸 （CQA，1～27）、 2， 7-脱水-3-脱氧-2-辛基吡咯烷酮酸 （CDOA， 28～34）、 2， 7-脱水-2-辛基吡咯烷酮酸 （COA， 35～40）、 1- （2＇-γ-吡喃酮） （41～43）4种类型。另外，还分离鉴定出少量的咖啡酸衍生物 （44～46）。目前，从灯盏细辛全草中共分离得到46种咖啡酰类化合物，见图1、表1。

图1 咖啡酰类结构

表1 咖啡酰类化合物

1.2 黄酮及其苷类 以灯盏乙素为代表的黄酮及其苷类是灯盏细辛的主要有效成分，文献检索发现，此类化合物的结构类型主要包括黄酮 （49～53）、黄酮醇 （54～57）、二氢黄酮 （47～48）、黄酮醇苷 （58～61） 及黄酮苷 （62～71）5种类型。目前，从灯盏细辛中已分离出黄酮及其苷类成分25个，见表2、图2。

表2 黄酮及其苷类化合物

图2 黄酮及其苷类结构

1.3 挥发油类 研究表明，灯盏细辛中含有大量的挥发油类成分，多为长链脂肪酸、环类、长链脂肪烷等化合物。目前，从该植物中共鉴定出78种挥发油成分 （72～149），见表3、 图3。

表3 挥发油成分

续表3

图3 挥发油结构

1.4 其他类 灯盏细辛中还含有香豆素、五环三萜、芳香酸类、植物甾醇、氧杂蒽酮等多种成分 （150～190），见表4、 图 4。

表4 其他类成分

2 药理作用

2.1 神经保护作用 研究表明，灯盏细辛中的咖啡酸酯部分具有很好的神经保护作用，这可能与抑制小胶质细胞活化有关[29］。黄芩素 （50）对缺血性神经元损伤具有一定的保护作用，其作用机制可能是减少兴奋性氨基酸，增加抑制性氨基酸，降低细胞内Ca2+水平，提高Ca2+-ATP酶的活性[30］。

大量研究表明，灯盏乙素 （66）是灯盏细辛中的主要有效成分，其可以通过促进神经干细胞的增殖和神经元分化来改善小鼠缺氧模型中的认知缺陷[31］。通过保护神经干细胞，缓解多发性硬化小鼠模型中的行为缺陷[32］；通过抑制白细胞介素-6的表达、抑制GSK3β信号通路来减轻创伤性脑损伤引起的神经元损伤[33-34］；可以抑制过氧化氢诱导的神经元损伤早期NO产物的增加[35］；通过调节一氧化氮合酶亚型和血管生成分子的表达，保护脑缺血再灌注大鼠神经元损伤[36］；通过抑制小胶质细胞炎症活化来介导其神经保护作用[37］；通过增强抗氧化防御能力，保护缺氧缺血性脑神经损伤[38］；综上所述，灯盏细辛及其有效成分灯盏花素、黄芩素、咖啡酸酯均具有良好的神经保护作用。

图4 其他类结构

2.2 心脑血管保护作用 Lin等[39］研究发现，灯盏乙素可保护心脑缺血引起的大鼠急性心肌梗死和局灶性脑缺血，剂量依赖性的减小心、脑梗死面积。据报道，心肌梗死模型犬在灯盏乙素治疗后，心电图ST段抬高、心肌梗死面积和心肌耗氧量明显减小，LDH释放、细胞内游离Ca2+水平、细胞凋亡及细胞坏死均明显降低[40］。此外，灯盏花素注射液和灯盏乙素对脑缺血再灌注损伤具有很好的保护作用，其作用机制可能是减少海马细胞凋亡，抑制caspase-3蛋白表达，上调Nrf2／HO-1蛋白表达，提高组织抗氧化能力[41-42］。 研究发现， 灯盏乙素可通过激活 PI3K／Akt／eNOS信号通路抑制心肌细胞凋亡，增强JAK2／STAT3信号，减少细胞凋亡和氧化应激，从而保护心肌缺血再灌注损伤[43-44］。蛛网膜下腔出血并发脑血管痉挛是死亡和致残的重要原因，灯盏乙素可以通过调节大鼠蛛网膜下腔出血后Erk5-KLF2-eNOS 通路减轻血管痉挛[45］。

2.3 对肝脏、肾脏影响 灯盏花素可以预防链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠早期肝损伤，其能明显降低丙二醛含有量，提高抗氧化酶活性，降低转化生长因子β1的表达[46］。此外，灯盏花素对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾脏也具有保护作用，这可能与抑制巨噬细胞募集有关[47］。Xu等[48］研究表明，灯盏花素联合依那普利对糖尿病大鼠的肾脏保护效果优于单一用药疗法，其作用机制可能是协同抑制氧化应激增强、PKC活性和TGFβ1在肾脏组织中的过表达。

2.4 抗炎作用 灯盏细辛甲醇提取物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的炎症急性期有较强的抑制作用，对二甲苯诱导的耳水肿炎症也有抑制作用[49］。研究表明，黄芩素具有抗炎活性，可能与其直接抑制Src酶活性有关[50］。此外，灯盏乙素可以抑制胶原诱导的关节炎，其作用机制是抑制TLR4／NF-κB 信号通路[51］。

2.5 抗癌作用 最新研究表明[52］，灯盏乙素可以抑制人肝细胞癌的迁移和侵袭，对HepG2细胞具有明显的体外杀伤作用，这可能与抑制 STAT3／Girdin／Akt信号通路有关。此外，灯盏乙素能够增强caspase-6活性从而敏化药物诱发的结肠癌细胞凋亡，且灯盏乙素本身并不直接触发癌细胞的凋亡或者激活 caspase-6[53］。 Feng 等[54］研究表明， 灯盏乙素可以减少体外淋巴瘤细胞的增殖，抑制小鼠淋巴瘤的生长并且没有任何明显的毒副作用。当灯盏乙素剂量小于10 μmol·L-1时，诱导细胞周期阻滞于G0／G1期而不诱导细胞凋亡，并伴随着下调细胞周期蛋白D1和CDK4的表达。相反，灯盏乙素剂量15 μmol·L-1或更高时具有促进淋巴瘤细胞凋亡的作用，这与caspases的激活有关。

2.6 其他 Tao等[55］采用磁固相萃取技术，在灯盏细辛提取物和灯盏细辛注射液中快速分离鉴定出11种凝血酶抑制剂，表明灯盏细辛具有抗凝血作用。此外，灯盏细辛还具有清除自由基、抗氧化作用[56-57］。据报道，灯盏乙素具有抗人类免疫缺陷病毒 （HIV）的作用，可以抑制HIV-1粒子附着和细胞融合[58］。此外，灯盏乙素还可以诱导体外人脐静脉内皮细胞MMP-2活化和mRNA表达，从而促进血管生成[59］。Li等[60］发现灯盏乙素可显著降低饮食诱导的高胆固醇血症大鼠的血清总胆固醇，改善乙酰胆碱诱导的大鼠离体主动脉内皮依赖性血管舒张，减少动脉粥样硬化的特性，从而产生抗胆固醇血症的作用。

3 结论

灯盏细辛作为一种常用中药，其所含化学成分复杂，药理作用广泛，发挥药效时具有多成分、多靶点、整体调节的特性。目前从灯盏细辛中分离得到的化合物主要包括咖啡酸酯类、黄酮及其苷类、挥发油类等，但萜类、香豆素等分离鉴定的数目较少。现代药理学研究表明，灯盏细辛对神经、心脑血管、肝脏、肾脏等均具有很好的保护作用，此外还具有抗癌、抗炎、抗凝、清除自由基、抗氧化、抗HIV-1、促进血管生成、抗胆固醇血症等作用，且其药理活性多与黄酮苷类、咖啡酸酯类化合物有关。本研究对灯盏细辛的化学成分和药理作用进行了较全面的总结，以期为该植物的质量控制、临床应用等提供参考，更好的开发利用这一植物资源。