血必净联合乌司他丁治疗烧伤脓毒症临床疗效的系统评价

彭德明

（南开大学附属医院天津市第四医院，天津 300222）

烧伤是常见的创伤之一，严重烧伤患者早期多伴有严重的体液丧失及血容量不足，极易导致低血容量休克、感染性休克等烧伤休克[1]。而脓毒症是严重烧伤和大面积烧伤患者多器官功能障碍综合征（MODS）死亡的主要因素，其发病率可达20%～43%，病死率则高达15%～35%[2]。因此，如何有效预防和干预是改善严重烧伤合并脓毒症患者预后、降低病死率的关键。血必净是王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础精炼出的静脉制剂，具有降低内毒素及炎性介质水平、保护血管内皮细胞、调节免疫功能等功效，可有效治疗由细菌、内毒素、炎症介质引发的全身炎症反应、脓毒血症和MODS等多种疾病[3]。乌司他丁（UTI）是一种由人尿液中提取和精制的内源性糖蛋白，可以有效促进酶的降解；UTI能够抑制炎

性因子的大量释放，降低患者的血黏滞度，清除氧自由基，改善休克状态，减少缺血再灌注损伤。目前，血必净和UTI在临床上被广泛应用于烧伤脓毒症的治疗，疗效显著，但该联合方法治疗烧伤脓毒症患者是否有效并改善预后尚不能最终定论。本研究收集并纳入现有血必净联合UTI治疗烧伤脓毒症的随机对照试验（RCT）采用Meta分析方法，对凝血功能及对内毒素和炎症因子的清除作用两方面进行评价，以期为该联合用药方法提供决策等客观依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准及排除标准

1.1.1 研究类型 文献语种限定为中文及英文的已发表的RCT。

1.1.2 研究对象 纳入标准：1）患者烧伤总面积＞30%总体表面积（TBSA）或III度烧伤面积≥20%TBSA，性别不限。2）符合2011年国际脓毒症会议定义的诊断标准和2012年严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南。3）均经知情同意和医学伦理会审核通过。4）初次治疗且近期未服用本研究以外可能影响结果的治疗药物。排除标准：1）对受试药物过敏者。2）妊娠或生理期者。3）患有精神疾病不能配合治疗者。4）合并严重肝肾功能障碍者。5）未遵医嘱而退出该研究者。

1.1.3 干预措施 治疗组：常规予以抗烧伤休克、抗感染、营养支持等治疗，在相应常规治疗的基础上采用血必净联合UTI治疗；对照组：单用上述同治疗组常规治疗措施，或加用治疗组同等剂量的血必净或者UTI。创面均常规清创及换药治疗，观察期内未予手术干预。

1.1.4 文献排除标准 1）重复发表的文献。2）非中英文文献。3）无法获取原文的文献。4）与研究对象纳排标准不符的文献。

1.2 文献检索 计算机检索中国知网、万方数据库和维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane library、EMbase、SpringerLink 数据库中关于血必净联合UTI治疗烧伤脓毒症临床疗效的RCT。检索时间均选取为各数据库从建库至2018年4月，检索语种限定为中文或英文。中文检索词为“烧伤”“脓毒症”“血必净”“乌司他丁”，英文检索词为“burn”“sepsis”“Xuebijing”“Ulinastation”。同时查阅纳入文献的参考文献，以补充可能遗漏的RCT。

1.3 质量评价 由2名研究者严格按照纳入标准进行文献筛选、质量评价、数据提取、校对等。纳入文献的质量评价参照Cochrane风险偏倚评价分级标准等。

1.4 数据提取 数据提取采用自制Excel表格，主要内容：1）研究基本信息：纳入研究的编号、作者等。2）试验设计和样本量。3）干预措施：药物名称、剂量和给药时间。4）疗效判定指标：均为患者入院后第7天检测所得相关炎性因子指标 [降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6、IL-10、脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]和凝血指标[凝血酶原时间（PT）、活性部分促凝血酶原激酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D 二聚体（DD）]。对于连续性变量指标分别提取各组试验前后效应值的均数和标准差。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5．3软件，对提取后的连续型变量数据采用标准均数差为效应量，区间估计则使用95%置信区间作系统评价。二分类资料采用风险比（RR）表示效应值，连续性资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）表示效应值，均给出95%可信区间（CI）。采用χ2检验检测纳入文献的异质性，当检验结果显示P＞0．10且I2＜50%时采用固定效应模型进行合并分析，表明纳入研究具有同质性，采用固定效应模型；反之，当检验结果显示P＜0．10且I2＞50%时，表明纳入研究间存在异质性，应进一步分析、查找异质性的来源，排除明显的异质性后采用随机效应模型，明显异质性应用敏感性分析或亚组分析或描述性分析进行处理，P＜0．05表示差异有统计学意义。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2 结果

2.1 检索结果 初检共检测相关中文文献57篇，进一步阅读文献摘要及全文，初步纳入RCT文献12篇。依据纳入和排除标准筛除，最终纳入RCT文献9篇。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究 文献均为中文期刊发表文献，共有609例患者，其中治疗组308例，对照组301例。最小样本量20例，最大样本量52例。试验组中血必净（天津红日药业集团，100mL）的剂量为50～100mL，UTI（广东天普生化医药股份有限公司，40万U）的剂量为10万～20万U，均符合药物常规治疗用量。

2.3 质量评价 纳入研究中均提及“随机”方法进行样本分组，其中5个研究[4-8]采用随机数字表法，其余研究[9-12]未描述随机方法。所有纳入文献均未提及盲法以及分配方案隐藏，均提及失访及退出情况：治疗期间均无病例死亡事件，方法学质量评价采用Cochrane风险偏倚评价质量评价。

表1 纳入研究的基本情况Tab.1 Basic information for inclusion in the study

2.4 Meta分析结果

2.4.1 PCT变化 共纳入3个提供了PCT数据的研究，共包括209例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI未明显改善患者PCT水平，两组间差异无统计学意义[SMD=-1．70，95%CI（-3．65，-0．26），P=0．09]。见图 2。

2.4.2 CRP变化 共纳入6个提供了CRP数据的研究，共包括398例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低并改善患者CRP水平，两组间差异具有统计学意义[SMD=-2．94，95%CI（-4．54，-1．33），P=0．000 3]。见图 3。

2.4.3 IL-6变化 共纳入7个提供了IL-6的数据的研究，共包括493例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P＜0．000 01，I2=95%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低并改善患者IL-6水平，两组间差异具有统计学意义[SMD=-3．52，95%CI（-4．72，-2．33），P＜0．000 01]。见图 4。

图2 两组患者PCT的Meta分析结果Fig.2 Meta-analysis results of PCT of patients between two groups

图3 两组患者CRP的Meta分析结果Fig.3 Meta-analysis results of CRP of patients between two groups

图4 两组患者IL-6的Meta分析结果Fig.4 Meta-analysis results of IL-6 of patients between two groups

2.4.4 LPS变化 共纳入4个提供了LPS数据的研究，共包括209例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．000 3，I2=84%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低并改善患者LPS水平，两组间差异具有统计学意义[SMD=-1．00，95%CI（-1．68，-0．316），P=0．004]。见图 5。

2.4.5 TNF-α变化 共纳入6个提供了TNF-α数据的研究，共包括403例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P＜0．000 01，I2=92%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI未明显降低并改善患者TNF-α水平，两组间差异无统计学意义[SMD=-1．71，95%CI（-2．55，-0．86），P＜0．000 01]。见图 6。

2.4.6 IL-10变化 共纳入2个提供了IL-10数据的研究，共包括155例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．11，I2=61%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低和改善患者IL-10水平，两组间差异具有统计学意义[SMD=-0．56，95%CI（-1．11，-0．02），P=0．04]。

2.4.7 PT变化 共纳入2个提供了PT数据的研究，共包括155例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．007，I2=86%），敏感性分析不明显，采用随机效应模型综合分析结果显示，血必净联合UTI明显延长患者PT时间水平，两组间差异具有统计学意义[SMD=1．54，95%CI（0．52，2．56），P=0．003]。

图5 两组患者LPS的Meta分析结果Fig.5 Meta-analysis results of LPS of patients between two groups

图6 两组患者TNF-α的Meta分析结果Fig.6 Meta-analysis results of TNF-α of patients between two groups

2.4.8 APPT变化 共纳入2个提供了APTT的数据的研究，共包括155例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．98，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量综合分析结果显示，血必净联合UTI明显延长患者APTT时间水平，两组间差异具有统计学意义[MD=4．88，95%CI（3．29，6．46），P＜0．000 01]。

2.4.9 FIB 共纳入2个研究，共计155例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．65，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低患者FIB水平，两组间差异具有统计学意义[MD=-1．50，95%CI（-1．72，-1．28），P＜0．000 01]。

2.4.10 D-D 共纳入2个研究，共计155例患者。异质性检验显示各研究间有统计学异质性（P=0．99，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量综合分析结果显示，血必净联合UTI明显降低患者D-D水平，两组间差异具有统计学意义[MD=-146．16，95%CI（-171．40，-120．92），P＜0．000 01]。

3 讨论

烧伤是临床常见的创伤之一，严重烧伤患者由于伴有体表大面积或深度烧伤后皮肤缺损，多伴有严重的体液丧失及血容量不足。同时剧烈的烧伤应激可导致患者体内大量儿茶酚胺释放，进一步收缩血管，导致全身脏器供血不足乃至缺血状态，进而可导致烧伤休克。同时严重烧伤后可激活单核/巨噬细胞系统、伴随皮肤感染、肠道毒素移位等因素，诱发多种以及炎性递质/促炎细胞因子大量释放，极易导致全身性炎症反应，进而演变成烧伤脓毒症、MODS、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血（DIC）等严重并发症。因此对严重烧伤脓毒症患者采取调节细胞因子、防治凝血功能障碍的综合治疗手段具有极为重要的意义。

从中医理论的角度来说，烧伤可导致患者体内津液大量耗损，进而发展为气滞血瘀、气虚血亏。重度烧伤患者早期治疗上往往以活血化瘀、调补气血、养阴生津并重。近年来大量研究表明血必净注射液具有拮抗烧伤脓毒症患者细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫反应及抑制炎症介质释放、可减轻过度炎性反应对机体各脏器功能的损害；改善微循环、清除氧自由基保护血管内皮细胞等作用。UTI是近年来临床广泛应用及研究的一种非特异性的抗炎药物，可有效调控烧伤脓毒症患者炎性介质，并拮抗炎症因子介导的全身炎性反应，抑制白细胞的粘附；改善凝血功能，减少血循环微血栓形成，进而改善微循环状况和组织器官灌注，保护机体免疫力。

本研究共纳入RCT中文文献9篇，Meta分析结果显示，与仅应用常规治疗的对照组相比，应用血必净+UTI注射液联合常规治疗的治疗组患者CRP、IL-6、IL-10、LPS、TNF-α 等炎性因子水平均明显降低，说明该联合方法可有效清除体内毒素、抑制炎性因子释放、保护内皮细胞、改善患者感染症状；PT、APTT均显著延长，FIB与D-D水平均明显降低，分析其原因可能为该联合用药方法能够明显改善红细胞变形性、刚性，抑制红细胞聚集，减少微血栓，增加纤维蛋白活性，降低血液黏度，改善组织微循环，从而逆转和阻断休克的发展。

综上所述，对严重烧伤脓毒症患者采取常规抗烧伤休克、营养支持以及抗感染等治疗基础上使用血必净与UTI联合用药方法，其临床疗效安全可靠。但本研究部分指标存在异质性情况，纳入文献均为数据库已发表文献，灰色文献等未能获取，存在偏倚，同时纳入文献均为国内开展的研究，也存在一定地域限制。另外，本研究样本量较小，纳入研究质量一般，仍需进一步观察、应用和设计大样本多中心的RCT加以证实其临床疗效。