HPV致女性生殖道疾病及HPV疫苗现况

罗雅娟，王丹丹，杨清

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种二十面体对称结构无包膜双链闭合环状DNA病毒，可感染女性生殖道并引起多种病理改变，而我国作为HPV感染的高发国家应重视其防治以及易感人群的宣传教育。在已发现的200余种HPV中，约25%为人类生殖道致病型。据统计，我国最常见的HPV感染类型是HPV16、58、52、33和18型[1-2]。高危型HPV持续感染与多种女性生殖系统恶性肿瘤关系密切，随着HPV预防性疫苗的问世，这类疾病或将成为可预防性疾病。

1 HPV感染致女性生殖道疾病

1.1 一过性感染 大多数的HPV感染为一过性的，称一过性HPV感染或HPV携带者。约90%的HPV阳性者在感染后的4～6个月内转阴。但不同亚型转阴所需时间存在差异，低危型和高危型HPV的平均感染时间分别为8.2个月和13.5个月。另一方面，感染持续时间与年龄也存在一定的关系，在女性30岁之前性活跃期的HPV感染率大于30岁以后，但30岁之前的感染也更易被机体免疫力清除，30岁之后虽然感染率有所下降却更不易被机体免疫力所清除，因此临床上更应重视对30岁以上HPV阳性患者的治疗。在年轻女性中（21～30岁）HPV感染率最高，在围绝经期女性中（41～50岁）感染率最低[2]，并且在免疫受抑的状态下，如获得性免疫缺陷综合征患者、器官移植者，都将不利于HPV的清除[3]。

1.2 生殖道疣 在HPV病毒亚型中，低危型HPV感染生殖道后多引起生殖道疣及良性病变，一般不会进展为恶性病变。生殖器疣主要包括尖锐湿疣、角化性疣和光滑丘疹状疣等。有研究表明，在尖锐湿疣组织标本中，单一型HPV感染多见，性活跃期（20～29岁）女性的发病率明显高于其他年龄段，最为常见的HPV感染类型为HPV6和HPV11，其中4%的患者为HPV6型阳性，15%的患者为HPV11型阳性，并且在生殖道疣患者中的男女比例约为2.86∶1，可见男性比女性更易患生殖道疣[4]。此外，生殖器疣的潜伏期较短，约65%的患者在接触有生殖器疣的伴侣后1～8个月内发生病变[5]。

1.3 外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN） VIN是由于鳞状细胞不典型增生导致的外阴癌前病变，根据2004年国际外阴阴道疾病研究学会提出的分类方法，可分为常规型VIN（uVIN）和分化型VIN（dVIN）。总体而言76.3%的VIN病变为HPV阳性，主要的高风险HPV类型是HPV16，其次是HPV33和HPV18。uVIN是由高危型HPV感染引起的，HPV阳性率约为86.2%，多见于年轻女性，可引起基底细胞鳞癌和疣状鳞癌；而dVIN与外阴皮肤慢性炎症（如外阴硬化性苔癣和慢性单纯性苔癣）相关，HPV阳性率仅为2.0%，通常发生于绝经后妇女，是角化性鳞癌的癌前病变[6]。

1.4 外阴癌 外阴癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，约占女性所有生殖器恶性肿瘤的4%，约有60.0%的外阴癌病例发生在较发达的国家[7]。在一项关于外阴癌及VIN中HPV感染类型的Meta分析显示，HPV阳性率在外阴癌疣状病变中为76.5%，在基底样病变中为84.0%，在角化病变中为13.2%，且这符合疣状及基底细胞鳞癌与HPV有更高的相关性的这一结论，HPV阳性的外阴癌中以HPV16最常见，其次分别是HPV33和HPV18[6]。在所有组织学类型中，角化型外阴癌为最常见类型（约占60%），多见于老年女性，并与HPV相关度较低[7]。在另一项Meta分析中显示，与HPV阴性的外阴癌患者相比，HPV阳性的外阴癌有更高的生存率以及较低的复发率[8]。因此HPV感染状态可能在预测外阴癌患者的预后中起重要作用。

1.5 宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 高危型HPV的持续感染为CIN以及宫颈癌的主要诱因，从CIN发展成为宫颈癌大约需要8～10年的时间。但并非所有的CIN均进展为浸润性宫颈癌，超过2/3的CINⅠ患者在2年内可自然逆转，但前提是清除高危型HPV的持续感染。在所有HPV亚型中，以HPV16型的消除时间最长，平均清除时间约为18.3个月[9]。在宫颈移行带散在分布有CD4+、CD8+的T淋巴细胞，有研究发现在CINⅠ病变消退的患者中，其宫颈移行带间质和上皮内均为CD4+T淋巴细胞占优势，而在浸润性宫颈癌患者的宫颈移行带中均以CD8+T淋巴细胞占优势，这说明宫颈黏膜的局部炎症反应可能会影响CIN的进展，淋巴细胞亚群在高危型HPV所致疾病的自然史中可能具有重要作用[10]。

1.6 宫颈癌 根据HPV与宫颈癌的高度相关性，HPV感染强烈地预示着CIN存在的可能性，并且HPV感染是宫颈癌和CIN发生的必要因素。一项关于我国HPV感染情况的Meta分析显示，中国大陆女性高危型HPV的总体感染率为19.0%，CINⅠ、CINⅡ及CINⅡ以上级别病变和宫颈癌患者的总感染率分别为59.6%、84.8%和89.9%[11]，由此可见越高级别的宫颈病变与高危型HPV的持续感染存在更加密切的关联。在感染人类生殖道几十种不同HPV亚型中，HPV16、18型与浸润性宫颈癌的相关性最高。有研究认为HPV16、18型相关的宫颈癌与其他类型相关的宫颈癌相比生存率更高，预后可能会更好。由此可见，感染HPV16、18型将会增加宫颈病变发生的风险，但对预后的影响并不大[12]，关于HPV16、18型相关的宫颈病变会不会有更好的预后还有待进一步论证。

2 HPV疫苗现况

2.1 HPV疫苗一般情况 目前处于研究中的HPV疫苗分为治疗性疫苗和预防性疫苗。治疗性疫苗尚处于研究阶段，其治疗机制是以病毒的E6和E7蛋白作为靶点，诱导细胞免疫特异性地清除HPV以及被病毒感染的宿主细胞，有望成为治疗HPV相关病变的新疗法。预防性疫苗无治疗效果，只对未感染HPV个体有效，其作用机制是诱导产生针对LI衣壳蛋白抗体，L1仅表达于未释放病毒颗粒的上皮细胞表面，因此对于已存在的感染及病变无治疗意义[13]，预防性疫苗仅含有病毒蛋白质成分而不含核酸，不具毒性及传染性[14]，目前已经上市的预防性疫苗有2价（HPV16/18型）、4价（HPV6/11/16/18型） 以及9价（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型）HPV疫苗。

2.2 HPV疫苗疗效评价 在部分HPV疫苗投入市场较早的国家，关于2价疫苗的10年随访结果显示，2价疫苗对于HPV16/18型所致的CINⅡ及CINⅢ预防率可高达100%[15]。9价疫苗可预防约90%的宫颈癌，还可以预防约90%的HPV相关的外阴、肛门癌以及生殖道疣[9，15]，于2014年起9价疫苗已经在美国、加拿大以及澳大利亚等国家获得许可，现中国大陆也已获批上市。HPV预防性疫苗的接种年龄范围在9～45岁，并且HPV免疫的最佳时间是在个体首次性行为之前。美国免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP） 建议接种年龄为女性11～12岁，此年龄段接触HPV的可能性较小，并可产生较强的疫苗接种免疫反应[16-17]。另有研究表明对于既往有过HPV感染的女性，接种HPV预防性疫苗可降低再次感染HPV的风险[18-19]，因此对于既往感染过HPV的女性接种HPV疫苗仍是有必要的。对于感染HIV的女性而言，虽然其疫苗接种失败率要高于一般女性，但总体接种失败率较低，并且疫苗接种后具有良好的安全性和免疫原性，因此HIV感染人群进行HPV预防性疫苗接种也是有必要的[20]。一项关于英格兰4价HPV疫苗使用情况的调查研究显示，2014—2017年性健康门诊中15～17岁女性生殖道疣的诊断率下降82.3%，同期同年龄段的男性诊断率下降67.7%[21]，HPV疫苗对于低危型HPV引起的病理改变也具有良好的预防作用。

2.3 疫苗安全性及其有效年限 HPV疫苗接种后常见的不良反应包括头晕、头痛、恶心和注射部位反应等症状，以接种后的头晕和晕厥最为常见，由于没有病理、影像及实验室检查结果的特定异常，因此这些症状被认定为HPV疫苗接种后的不良反应，从接种疫苗到出现症状的中位时间为0 d（即接种疫苗之日），最长为2.5年[22]。一项国内的4价HPV疫苗与安慰剂的临床对照研究显示，在接种后的15 d内，HPV疫苗接种人群的注射部位不良反应发生率（37.6%）要大于安慰剂接种人群（27.8%），但是全身不良反应的发生率在两者间差异无统计学意义（46.8%vs.45.1%），并且不认为严重不良反应与接种疫苗有关[23]。对于较早上市的HPV 2价及4价疫苗，调查显示2价和4价疫苗对于HPV16及18型感染的保护作用分别持续至少10年和5年[24]，由于9价HPV疫苗于2014年上市，故尚无其有效年限统计。在不同年龄段女性中，中年女性（27～45岁）与年轻女性（16～26岁）共同接种4价HPV疫苗，对于抗HPV16型抗体滴度峰值两者相近，并且在最初的4个月内抗体滴度水平也相近，而中年女性抗HPV18型抗体滴度峰值却明显低于年轻女性。此外，抗HPV18抗体4年内血清阳性率在年轻女性中为60%，中年女性则为48%，并且无论4价疫苗的接种年龄如何，抗HPV18抗体4年内血清阳性率的下降仍是研究的热点问题[25-26]。

2.4 HPV疫苗对妊娠及胎儿的影响 为了证明4价HPV疫苗对妊娠的影响，Chen等[23]进行了一项随访期长达90个月的随机双盲临床对照研究，他们随访调查了从开始接种至接种完成后的90个月内所有女性的妊娠及分娩情况，结果显示在随访期内，35.7%疫苗组及35.1%对照组的观察对象妊娠，其中绝大部分为活产，而大多数胎儿死亡事件是由于选择性流产所致。在疫苗组和对照组间，不良妊娠结局及先天性异常的发生率相似，且尚无证据表明接种疫苗对妊娠结局有负面影响。另有学者对HPV疫苗对妊娠结局及婴儿死亡率影响的研究发现，从妊娠开始至分娩的整个过程中，由于接种疫苗导致的自然流产、死产以及妊娠中途意外所导致的一年内婴儿死亡率等不良妊娠结局的风险均未增加；研究还发现4价HPV疫苗剂量与自然流产风险无关[27]。Arbyn等[28]的研究也表明，4价HPV疫苗接种者的严重不良事件或不良妊娠结局的发生率不高于对照女性。可见，4价HPV疫苗对于女性妊娠结局的影响并不大，由于9价HPV疫苗上市较晚，其对于女性妊娠结局的影响暂无统计数据，因此接种9价HPV疫苗是否影响妊娠结局尚无定论。

2.5 男性HPV感染及疫苗使用现况 2006年美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准默克公司生产4价HPV疫苗并投入市场，起初该疫苗仅针对女孩和年轻女性，直到2009年才被批准用于男孩和年轻男性。美国一项关于男性HPV感染率及HPV疫苗接种率的调查研究显示，18～59岁男性生殖器HPV感染率为45.2%，高危型HPV感染率为25.1%，并且男性人群中每年有63%的阴茎癌、91%的肛门癌以及72%的口咽癌的发生与HPV有关。在不同年龄段中，18～22岁男性HPV感染率最低，28～32岁最高，58～59岁男性HPV感染率位居第2位，这与女性不同年龄段感染率呈双高峰状相似。而在美国对于符合接种年龄段男性的疫苗覆盖率为10.7%，其中仅有5.6%的男性是完成疫苗接种的。2011年美国ACIP为男性HPV接种提供了指导，推荐接种年龄为11～26岁，并且建议青少年接受2剂HPV疫苗而不是传统的3剂HPV疫苗，并且9价疫苗在2014年底获FDA批准可适用于26岁以下的男性及女性[29]。据统计，2011年美国男性青少年HPV疫苗接种覆盖率为8.3%，在2016年上升到了57.3%[30]，这一疫苗接种率的提升与当地政府和医疗机构的宣传和推广有很大关系。

3 重视HPV筛查及预防的意义

HPV筛查的意义在于宫颈病变的筛查、未明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASCUS）和低度鳞状上皮内病变（LSIL）的分流以及CIN治疗后随诊。HPV筛查可检测出细胞学检查阴性的HPV潜伏感染患者，且当细胞学检查结果为ASCUS时，可参考HPV筛查结果决定进一步处理措施。临床对于CIN的治愈率很高，但其复发率同样较高，因此HPV筛查可从一定程度上监测复发。2013年的美国宫颈病理协会（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）建议：女性HPV筛查应始于21岁，其推荐对21～29岁妇女每3年进行一次细胞学检查；在30～64岁且无高危因素的妇女中，若HPV联合细胞学检查均为阴性，可每5年行一次HPV联合细胞学筛查（较为推荐），也可每3年行一次细胞学检查，筛查应从21岁开始并持续到65岁，但也有研究认为65岁以上妇女的宫颈癌发病率有上升趋势，因此可能需要重新定义停止筛查年龄[31]。在美国，有60%的宫颈癌妇女从未接受过宫颈涂片检查，或者在5年内没有接受过宫颈涂片检查[32]，由此可见HPV筛查的重要性。对于已经接受HPV疫苗接种的人群而言，目前的2价和4价疫苗对HPV16型和18型可提供100%的保护，尽管如此，约30%的宫颈癌是由非疫苗覆盖HPV亚型引起的，因此接种HPV预防性疫苗不代表可以避免HPV筛查[14]。

4 结语

我国作为HPV感染的高发国家应注重对于HPV筛查及HPV疫苗的普及和宣传，其中9价HPV疫苗基本可以覆盖在我国流行的主要HPV亚型，其推广和普及可能对于我国的HPV一级预防更有意义。在部分疫苗投入使用较早的国家中，由HPV感染引起的各类生殖道疾病均可得到有效预防，而疫苗接种后的不良反应以头晕、头痛、恶心和注射部位反应等较为常见，且大多数人症状出现于疫苗接种当天。由于目前使用的疫苗所预防的HPV亚型范围有限，不同人群接种后产生的免疫应答反应也不尽相同，再加上疫苗产生的有效免疫应答持续时间仍在近一步随访中，因此对于已接种HPV疫苗的人群而言，定期的HPV筛查仍是不可避免的，而正处于研究中的治疗性HPV疫苗或许在不久的将来成为针对宫颈癌、外阴癌等恶性疾病的又一有效治疗手段。