维生素D缺乏与女性生殖关系的研究进展

楚琪，郑连文，马亚兰，李丹，徐影

脂溶性维生素D是类固醇激素家族中的一员，主要有两种形式——D2和D3。维生素D2主要通过紫外线照射在植物、酵母和真菌中产生，只有通过食物才进入人体。而维生素D3主要在阳光照射的皮肤中合成。人体内大约95%的维生素D3产生于阳光照射下的皮肤，只有少量的维生素D3通过膳食补充剂获得。维生素D的生物学功能由维生素D受体（VDR）实现。VDR是配体依赖性的转录因子，主要位于靶细胞的细胞核中，可以介导维生素D的活性形式1，25二羟基维生素D3[1，25（OH）2D3]的生物学效应[1]。VDR分布在人类各种组织中，如内分泌系统（胰腺、垂体、甲状腺和肾上腺皮质）和生殖系统（卵巢、子宫、胎盘和子宫内膜）等。据报道，维生素D缺乏可以影响女性生殖功能并造成某些女性生殖系统疾病。现综述维生素D缺乏与女性生殖功能、生殖系统疾病关系的研究进展。

1 维生素D与女性生殖功能

1.1 维生素D与卵巢生理功能 Malloy等[2]用野生型（WT）VDR互补脱氧核糖核酸（cDNA）的载体和抗苗勒管激素（AMH）质粒载体转染的HeLa细胞（宫颈癌细胞系），观察到荧光素酶活性上调，表明AMH的启动子具有维生素D应答元件的特定结构域，证明VDR介导的信号传导对卵巢功能有意义。AMH是一种性腺特异性激素，主要由颗粒细胞产生，在早期卵泡和小窦状卵泡的发育中起调节作用，通过抑制芳香酶活性调节卵泡的募集和选择[3]。卵巢AMH的表达受维生素D信号传导的直接调节，因此卵巢生理功能破坏可能是由于维生素D的缺乏使应答原件无法对AMH产生直接效应。有研究报道，补充维生素D可以上调卵巢功能低下者的AMH水平，提高卵泡对卵泡刺激素（FSH）的敏感性，恢复卵巢正常排卵功能。然而，一项纳入6 770例不孕症患者的队列研究发现，维生素D缺乏组与维生素D正常组不孕女性的维生素D水平与AMH水平无关[4]。不孕伴维生素D缺乏的女性补充维生素D可能无法改善卵巢的储备功能[5]。

1.2 维生素D与女性生育 卵子受精的结果可能会受维生素D缺乏的影响。研究发现，受精过程受1，25（OH）2D-VDR介导的非基因组活动的影响。活性维生素D通过增加细胞内钙的浓度促进精子与卵子结合[1]。受精时，受精卵成为母体生殖道内的半抗原物质，女性免疫系统因受抗原物质的刺激而发挥免疫作用。维生素D以其活性形式刺激T细胞活性以诱导免疫耐受而有利于胚胎植入。辅助生殖技术（ART）的治疗成功率也可能受维生素D缺乏的影响。一项对132例不孕妇女进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的研究发现，非妊娠女性的血清和卵泡液中的25羟基维生素D[25（OH）D]水平明显低于妊娠女性，25（OH）D水平低的患者植入率也更低[6]。另一项对IVF-ET后的173例女性进行血清和卵泡液中维生素D水平测定的研究，观察到在25（OH）D水平充足和不足的两组女性中，促性腺激素（Gn）剂量和子宫内膜厚度差异无统计学意义[7]。一项研究提示，ART治疗过程中维生素D与妊娠率有关，在进行排卵药物治疗过程中，维生素D水平高者形成成熟卵细胞数和妊娠率更高，相反，缺乏维生素D者成熟卵细胞数和妊娠率降低[8]。

维生素D缺乏对ART治疗结果产生负面影响的可能机制如下。首先，敲除VDR基因小鼠的卵泡受损且子宫发育不全[7]，说明维生素D缺乏可能对卵泡和胚胎的发育有负面影响。维生素D可以促进雌二醇、雌酮、孕激素和卵巢中胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）的产生，这些激素和生长因子对卵泡及胚胎发育有积极作用[9]。另外，维生素D缺乏可降低子宫内膜容受性，进而影响生殖功能。研究表明，1，25（OH）2D3可通过与子宫内膜基质细胞受体结合上调同源盒基因A10（HOXA10）mRNA和蛋白的表达，而HOXA10对女性生育和胚胎植入至关重要，缺乏维生素D使HOXA10表达水平下降进而影响女性生育[10]。

2 维生素D与女性生殖系统疾病

2.1 维生素D与多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS是育龄妇女中最常见的内分泌疾病之一，影响18%的育龄女性。PCOS的特征为排卵功能障碍或无排卵、雄激素过多以及多囊卵巢形态[11]。肥胖、胰岛素抵抗（IR）、代偿性高胰岛素血症、稀发排卵和不孕是PCOS的主要临床表现。一项639例PCOS患者和449例正常女性的对照研究发现，PCOS女性维生素D缺乏较健康女性更常见[12]。PCOS患者的血清维生素D水平下降，血清胰岛素水平升高[11]。这可能是因为维生素D影响PCOS患者的IR。人胰岛素基因的启动子区域中有维生素D反应元件，维生素D通过刺激胰岛素受体的表达提高胰岛素对葡萄糖转运的反应性[13]。另外，维生素D还可能通过激活先天性和适应性免疫应答、促进细胞因子的释放、上调核因子κB（NF-κB）和诱导肿瘤坏死因子α（TNF-α）等机制增强IR，进而可能在PCOS患者中发挥一定作用[14]。

研究发现，补充维生素D可以改善PCOS患者的一些临床指标，如月经周期、卵泡发育、雄激素水平和IR指数[15]。PCOS伴维生素D缺乏的患者补充维生素D可减少促排卵时Gn使用时间及使用总量[16]。研究发现，PCOS超重患者存在维生素D缺乏，连续补充维生素D 8周后，胰岛素、三酰甘油和胆固醇水平改善，连续服用3个月后，血清睾酮水平和血压显著降低[13]。PCOS患者可能更容易有抑郁情绪。研究揭示，不管是否是PCOS患者，维生素D水平低是引起人情绪抑郁的独立危险因素。而提高维生素D水平，有助于降低抑郁风险[17]。

2.2 维生素D与子痫前期 子痫前期是一种妊娠期高血压疾病，会出现全身性器官功能紊乱，严重影响孕产妇身体健康。研究发现维生素D缺乏孕妇患子痫前期风险增加。血清25（OH）D水平每增加10 nmol/mL（4 ng/mL），患严重子痫前期的风险降低38%[18]。一项881例单胎妊娠女性的前瞻性研究从妊娠早期（妊娠10～18周）开始，治疗组给予维生素D 4 400 IU/d，安慰剂组给予维生素D 400 IU/d和安慰剂4 000 IU/d，研究发现在妊娠早期补充维生素D并没有降低子痫前期的发生风险，而在妊娠后期（32～38周），当体内血清中的维生素D含量高于30 ng/mL时，子痫前期的发生风险随之降低[19]。维生素D缺乏参与子痫前期的发病机制涉及许多生理过程，包括调节促炎反应，减少子痫前期氧化应激，促进血管生成等。在基因水平上，生理水平的25（OH）D可能通过修饰胎盘基因转录减少抗血管生成因子（MS样酪氨酸激酶1或血管内皮生长因子）的基因表达，降低妊娠期血管并发症的风险[20]。此外，维生素D作为免疫调节剂有助于胎盘对母体产生适当的免疫反应，防止抗血管生成因子释放到血液中，并调节高血压。

有效补充维生素D可能是预防子痫前期的一个重要因素。研究发现，在妊娠早期和晚期，25（OH）D水平至少为30 ng/mL的女性，其子痫前期的发病率为2.25%，而在妊娠早期和晚期维生素D不足的孕妇，其子痫前期的发病率为11.92%[1]。因此，维生素D对于妊娠女性子痫前期的预防是一个重要因素，适量的维生素D可能减少妊娠女性子痫前期的发生。

2.3 维生素D与子宫内膜异位症（EMs） EMs是一种雌激素依赖的炎症性疾病，表现为子宫内膜组织异位到宫腔外，与盆腔疼痛甚至不孕有关。EMs受免疫、激素、遗传和环境等各方面因素的影响[21]。一项双盲临床试验纳入了经腹腔镜诊断和治疗的EMs患者，随机给患者服用维生素D（50 000 IU/周，持续12周）或安慰剂，2组患者术后24周进行视觉模拟评分法（VAS）对疼痛评分，比较疼痛程度，结果发现补充维生素D对术后缓解痛经和（或）盆腔痛无明显效果[22]。而一项包括87例EMs患者和53例健康女性对照组的研究表明，EMs患者血清25（OH）D水平比对照组高[（24.9±14.8）ng/mL vs.（20.4±11.8）ng/mL][23]。有研究认为维生素D参与子宫内膜中VDR和1α-羟化酶的表达，从而在EMs中发挥作用[21]。VDR多态性被视为维生素D调节网络和EMs发病机制之间的潜在联系，VDR失调会通过免疫应答机制参与EMs的发病，其中DNA甲基化和抑制转录信号传导是两条主要途径[24]。还有研究提出维生素D结合蛋白（VDBP）的GC等位基因与EMs有关，EMs患者的VDBP浓度显著高于正常女性，由于机体无法激活可以防御GC等位基因过度表达的巨噬细胞，从而更易发生EMs[25]。

2.4 维生素D与妊娠期糖尿病（GDM）GDM定义为首次发生或首次在妊娠期间被识别的任何程度的葡萄糖耐受不良，是一种常见的妊娠期疾病。GDM的发病率在全球范围内迅速增加，影响1%～25%的妊娠人群[26]。一项病例对照研究对54例GDM女性、39例糖耐量异常（IGT）妊娠女性和111例非GDM妊娠女性进行比较，结果发现GDM和IGT组母体血清25（OH）D3浓度低于非GDM对照组，IGT和GDM女性维生素D缺乏率较高。妊娠期25（OH）D被CYP27B1羟基化为具有生物活性的1，25（OH）2D，CYP24A1将25（OH）D和1，25（OH）2D分解代谢为无活性代谢物。CYP24A1在胎盘中的活性升高，可能在GDM伴维生素D缺乏的发病中起关键作用[27]。另外，维生素D对胰腺β细胞有直接作用，影响胰岛素分泌[28]。维生素D通过与胰岛β细胞的VDR和维生素D依赖性钙结合蛋白结合，增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素受体表达，从而促进胰岛素的分泌。一项研究发现妊娠16周时，血清25（OH）D水平低于20 ng/mL的母亲与25（OH）D水平大于30 ng/mL的母亲相比GDM患病率增高[29]。维生素D的补充剂量和血清25（OH）D水平与妊娠期IR有关。每日服用2 000 IU维生素D对孕妇IR无明显影响，每日服用4 000 IU维生素D则可降低IR。补充适当的维生素D可能对妊娠期女性具有重要意义。

3 结语与展望

维生素D缺乏在一定程度上可能影响女性生殖功能，包括卵子受精过程、胚胎植入过程，也会对卵巢生理功能等女性生育力产生影响。同时维生素D缺乏也与女性生殖系统疾病有关。育龄女性适量补充维生素D可能有利于女性生殖健康并减少生殖疾病的发生。