浅谈肝移植治疗肝门部胆管癌

杨世坤，饶建华，张峰

（南京医科大学第一附属医院 肝胆中心，江苏 南京 210029）

肝门部胆管癌（HCCa），是指位于胆囊管开口及以上的肝外胆管黏膜上皮癌，是肝外胆管癌中最常见的类型（占40%～60%），它常侵犯左、右肝管汇合部以及一侧或双侧肝管[1-2]。近年来，肝门部胆管癌的发病率呈明显的上升趋势。由于肝门区结构复杂，肿瘤与门静脉、肝动脉等紧邻，肝门部胆管癌容易出现血管、神经侵犯以及淋巴结转移；加之位置隐匿，早期缺乏特异性症状，患者往往因出现黄疸等晚期症状才会就诊。因此，肝门部胆管癌患者的根治性手术切除率较低，手术风险较高，预后较差[3-4]。

目前，肝移植治疗原发性肝细胞肝癌的效果已经得到公认[5-7]。肝门部胆管癌具有肝内转移、生长缓慢、肝外转移较晚等特点，而肝移植是整块肝脏切除，理论上可以实现肝门部胆管癌的R0切除，为不能切除的肝门部胆管癌患者提供了一个新的机会[8-9]。故有学者提出其可作为肝移植的一个良好适应证，但由于供肝紧张以及术后胆管癌容易复发等因素，肝移植治疗肝门部胆管癌尚存在争议[10-12]。本文就肝移植治疗肝门部胆管癌的历史和现状进行综述。

1 HCCa的分型分期

肝门部胆管癌的分型系统包括Bismuth分型、美国MSKCC分型等，目前最为通用的是Bismuth-Corlett分型：I型，肿瘤位于肝总管分叉处，左右肝管之间相通；II型，肿瘤侵占肝总管和左右肝管汇合部，两者之间无通道；III型，肿瘤侵犯一侧肝管，累及右肝管（IIIa型），或左肝管（IIIb型）；IV型，在III型基础上肿瘤侵犯双侧肝管。该分型的提出为指导肝门部胆管癌的精准切除提供了理论基础。

2018年美国癌症联合会（AJCC/TNM）第8版肝门部胆管癌分期系统启用[13]，该分期系统与时俱进，汲取了最新的临床研究成果，综合考虑了日益提高的外科诊疗水平和现代肿瘤治疗的多学科模式，可以为患者预后及疗效提供预测，指导患者的方案选择以期获得最佳的生存。目前国内也是主要以此分期标准作为参考，指导肝门部胆管癌的规范化的诊疗。

当然，上述的分期分型方法，都需要以准确取得手术病理为前提。对于未进行手术切除的肝门部胆管癌患者，梅奥诊所提出了综合了ECOG活动状态评分、肿瘤大小与数目、血管受累情况、淋巴结转移和腹膜转移情况和CA19-9水平等指标的新的分期系统[14]。该分期方法同时考虑了患者因素和肿瘤特征，在手术前就能获得所有信息，且对于每一种分期患者的预后有很好的区分能力，是对现有分期分型系统的良好补充。

2 HCCa肝移植治疗的适应证

早在30多年前，国外就有专家学者对肝门部胆管癌行肝移植治疗，但效果并不理想，甚至一度认为肝门部胆管癌是肝移植的绝对禁忌证，其5年生存率仅为28%，而肿瘤复发率却高达51%[15]。而梅奥诊所只进行化疗和放疗，未进行外科治疗的患者也能有22%的5年生存率[16]。故而本世纪初，梅奥诊所提出了基于新辅助治疗（体外放射治疗结合5-氟尿嘧啶化疗）后的肝移植治疗方案，并制定了严格的患者入选标准：确诊为肝门部胆管癌，CA19-9＞100 ng/mL，没有胆道感染；肿瘤直径＜3 cm；没有远处转移和淋巴结转移[17-18]。其5年生存率达到82%，明显优于根治性手术切除组[11]。该结果为肝门部胆管癌，尤其是不可切除的和伴发原发性胆汁性胆管炎的肝门部胆管癌患者的治疗提供了新的希望。此后，在梅奥标准的指导下，多中心临床研究相继开展。目前，美国已普遍允许梅奥标准下的肝门部胆管癌患者进入肝移植序列。

去年发表在《Annals of Surgery》上的一项基于美国专病数据库304例肝门部胆管癌患者的回顾性研究表明，对于同时满足肿瘤直径＜3 cm，无淋巴结转移的肝门部胆管癌患者，行肝移植治疗的患者生存率明显高于根治性肝切除患者（5年生存率54% vs 29%，P=0.03）。因此，该团队建议将肝门部胆管癌的外科治疗模式从根治性切除转向肝移植[19]。但对该项研究结果，存在根治性切除组生存率过低等情况，国内外同行的争议颇大，并未获得广泛认同[20-21]。

此外，国内的专家们就肝门部胆管癌的肝移植治疗也提出了《肝门部胆管癌诊断和治疗指南（2013版）》：（1）肿瘤局限于肝内而采用常规手术方法不能将之切除，或患者合并硬化性胆管炎或肝功能失代偿；（2）无淋巴结转移、神经浸润或肝外远处转移。在满足上述2条标准的情况下才可以行肝移植术[22-23]。但2015年中国抗癌协会的专家共识指出，肝门部胆管癌的肝移植治疗尚缺乏高级别的证据支持[24]。

综上，肝移植治疗肝门部胆管癌的临床策略尚未达成广泛共识，需要进一步的临床循证。

3 肝门部胆管癌的外科治疗：肝移植和根治性切除的选择

目前，手术切除仍然是肝门部胆管癌患者获得长期生存的首选治疗方式。根据切缘肿瘤残余情况，可分为R0切除、R1切除和R2切除，肝门部胆管癌的外科治疗目标就是要实现R0切除。近几年，随着影像技术和精准肝切除等外科技术的进步，肝门部胆管癌的早期诊断率、手术可切除率以及患者的生存率有了很大的提高，但是由于肿瘤的进展、梗阻性黄疸导致的肝功能损害以及肝门区本身的结构复杂性，肝门部胆管癌根治性手术切除率仅为20%～60%。

随着梅奥诊所联合新辅助放化疗和肝移植的方案的提出，许多中心相继开展肝门部胆管癌的肝移植治疗。一项涉及美国12家临床医学中心1993年1月至2010年7月间的287例肝门部胆管癌的临床研究结果显示，对于不可切除的肝门部胆管癌或伴有原发性胆汁性胆管炎的（PSC）肝门部胆管癌患者，其5年无复发生存率达65%[25]。中山大学一项纳入676例肝门部胆管癌病例的荟萃分析显示，肝移植与根治性切除对于肝门部胆管癌的术后1、3、5年的生存率影响无统计学差异，但肝移植的病例复发率更低，远期生存要优于根治性切除组；尤其对于不可切除的肝门部胆管癌，肝移植要明显优于根治性切除[26]。

但是对于肝门部胆管癌“不可切除”的认识也在转变，不同中心对于能否根治性切除的标准各不相同，术后生存率亦存在较大差异。比如Bismuth IV型肝门部胆管癌一度被认为无法手术切除，但近年来随着血管重建等外科技术的发展，越来越多的专家认为Bismuth IV型并非根治性手术切除的禁忌证[27-29]。日本名古屋的Nagino教授团队报道其中心216例Bismuth IV型患者行手术切除，5年生存率达到53%[29]。此外，该中心2000年后连续164例行肝门部胆管癌根治性切除的患者5年生存率高达67.1%，并不亚于上述报道的肝移植治疗效果[21，30]。

当然，以上研究是针对不可切除的肝门部胆管癌，对于可切除的新发肝门部胆管癌患者，其能否移植获益？Croome 等[31]的研究发现，对于可切除的肝门部胆管癌患者仍应进行手术切除，因为尚没有高级别的证据支持肝移植效果优于手术切除；而不可切除的Bismuth IV型肝门部胆管癌是肝移植的良好适应证。笔者认为，肝移植作为治疗终末期肝病的“终极武器”，对于不可切除的肝门部胆管癌，在没有淋巴结及远处转移的情况下，肝转移治疗不失为一种可靠的选择。尤其对于合并基础肝胆疾病的患者，既实现了肿瘤的R0切除，又能恢复患者的肝功能；而对于潜在可切除的肝门部胆管癌是否进行肝移植治疗，尚缺乏足够的临床证据，需要大量的研究验证。

4 肝门部胆管癌肝移植治疗的评估

新辅助治疗加肝移植的治疗方案，使肝门部胆管癌的治疗取得了不错的效果，但仍然存在移植等待期间的肿瘤进展以及移植术后的肿瘤复发等问题。建立肝门部胆管癌患者肝移植治疗的预测模型，对于优化肝门部胆管癌的治疗策略将有重要意义。梅奥诊所的研究表明，CA19-9≥500 U/mL，肿瘤大于≥3 cm，MELD评分≥20是肝门部胆管癌患者退出移植等待序列的危险因素。肝移植术后的CA19-9升高，门静脉包绕，以及肿瘤的残余则是术后肿瘤复发的高危因素[32]。此外，淋巴结转移被认为是影响肝门部胆管癌患者预后的最主要因素，且在术前常常容易被忽略[33-35]。笔者认为，提升肝门部胆管癌患者肝移植后的长期生存，关键在于严格把握纳入标准，难点在于精确的术前评估，术前应用包括影像组学在内的多模态影像学进行充分的术前评估，排除淋巴结阳性。肝门部胆管癌患者常常伴有区域或远处淋巴结的转移，虽然也有专家通过联合肝移植和胰十二指肠切除术治疗肝门部胆管癌，但是效果并不理想，风险较大，尚需谨慎[10，36-37]。

5 小结与展望

目前，肝门部胆管癌的肝移植治疗尚无普遍认可的标准，根治性R0切除是肝门部胆管癌患者生存获益的最关键因素。术前应综合运用多模式影像学对患者病情进行精确评估。对于能R0切除的患者，考虑到肝源紧张以及我国的社会经济水平，根治性手术切除仍然是首选治疗方式。而对不可切除而又没有肿瘤远处转移和淋巴结转移的肝门部胆管癌患者，可以选择肝移植治疗。同时应建立基于循证医学的患者纳入标准，优化术后免疫抑制治疗方案，综合运用免疫治疗、靶向治疗等现代肿瘤治疗手段，以期能为肝门部胆管癌的规范化诊疗提供参考。