艾地苯醌对帕金森患者额叶磁共振波谱成像的影响

杨硕，赵丹鹏，李琳，陈坤，卜淑芳，刘喜灿

（郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以静止性震颤、肌强直、姿势步态异常为特征的一种进展性神经变性病[1]。近年来研究提示线粒体功能障碍引起的氧化应激可能是PD发病机制的核心因素[2]；既往研究提示PD患者血浆、血小板线粒体及大脑额叶均缺乏辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)，曾有研究试行应用CoQ10治疗帕金森病，取得一定的效果[3]。艾地苯醌是一种短链苯醌，是CoQ10的合成类似物，在线粒体脑肌病、阿尔茨海默病中均有一定的治疗作用[4]；提示艾地苯醌应该可以用于PD的治疗，但目前鲜见相关研究报道。磁共振波谱成像（MRS）是一种活体上研究细胞代谢物定量分析的MRI方法，在PD的诊断及病程监测中发挥着重要的作用[5]。本研究通过应用MRS技术观察艾地苯醌对PD患者额叶神经细胞代谢的影响，并探讨艾地苯醌对PD的潜在治疗作用及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月—2018年6月我院收治的PD患者66例，均符合2016年中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组制订的PD临床诊断标准[6]，所有研究对象知晓本研究全部内容后自愿入组，并签署知情同意声明。排除标准：①其他原因引起的帕金森综合征及帕金森叠加综合征者；②患有其他严重呼吸系统疾病、肝脏肾脏疾病、不稳定的心脏病者；③脑卒中生活无法自理者；④恶性肿瘤、癫痫患者；⑤不耐受核磁检查的患者，如起搏器植入后、空间幽闭症或病情不稳定。研究经本院伦理委员会审核通过。按随机数字表法分为对照组和研究组，各33例，对照组男19例，女14例；年龄42～76岁，平均年龄（59.33±9.72）岁；平均病程（3.89±1.06）年；依据Hoehn-Yahr分级，Ⅰ级8例，Ⅱ级14例，Ⅲ级11例。研究组男18例，女15例；年龄45～74岁，平均年龄（60.00±8.28）岁；平均病程（4.11±1.24）年；依据Hoehn-Yahr分级，Ⅰ级9例，Ⅱ级12例，Ⅲ级12例。两组基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用常规美多芭（上海罗氏制药，国药准字：H10930198）基础治疗，研究组在对照组基础上给予艾地苯醌（山东齐鲁制药，国药准字：H10970137），30 mg，tid，po，以 30 d 为一疗程。

1.3 观察指标

在筛查入组时及治疗30天后均行帕金森综合评分量表（UPDRS）-Ⅲ量表、头颅核磁共振+波谱成像（MRI+MRS）；MRI及1H-MRS检测：使用西门子3.0T高场磁共振成像系统，以TSE序列行MRI常规扫描排除颅内病变，MRS扫描兴趣区选择额叶，分析指标为额叶N-乙酰天门氡氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)和胆碱复合物(choline-containing compounds，Cho)/Cr比值变化。

1.4 统计学方法

应用SPSS统计软件分析数据，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后1H-MRS 检测结果比较

两组治疗前额叶NAA/ Cr及Cho/ Cr值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后额叶NAA/Cr及Cho/Cr值较治疗前显著升高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.2 两组治疗前后UPDRS-ⅢA评分比较

两组治疗前运动症状UPDRS-Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组UPDRS-Ⅲ评分较治疗前明显改善，且研究组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组治疗前后临床指标比较

3 讨论

PD是全世界第二常见的神经退行性疾病，随着世界人口的老龄化，PD患者社会功能和自理能力丧失所导致的相关医疗成本将大大增加[7]；因此寻找帕金森病的潜在生物标志及有效的治疗方案是近年来研究的热点。

据报道，PD患者细胞和组织中的线粒体复合物Ⅰ活性较低[8]，线粒体复合物Ⅰ缺陷被认为是活性氧物质的主要来源，提示线粒体功能障碍可能是帕金森病发生、发展的核心因素[9]。目前已经有一系列研究来确定抗氧化剂是否减缓PD退化的过程，其中CoQ10用于临床试验已经取得一定效果。Mischley等[10]发现PD患者体内CoQ10的含量显著低于正常人群。Shults[11]试验证明CoQ10对PD具有治疗作用。艾地苯醌是CoQ10的一种合成类似物，作为一种强效自由基清除剂和促代谢剂发挥神经保护作用[12]。日本学者发现艾地苯醌能通过抑制线粒体脂质过氧化及替代线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）来保护CoQ10耗竭的狗脑线粒体的功能[13]；提示艾地苯醌不仅具有抗氧化功能，还可以改善线粒体电子传递链功能。本研究探讨艾地苯醌治疗PD的应用价值，结果显示，应用艾地苯醌的研究组UPDRS-Ⅲ评分较对照组明显降低，提示艾地苯醌抗氧化应激、改善线粒体功能的治疗靶点与PD的发病机制相吻合，推测艾地苯醌可被应用于治疗PD。

1H-MRS是一种非侵入性研究细胞代谢物定量分析的MRI方法。该技术可为研究人员提供神经元损伤程度的信息[14]。NAA是在成人大脑神经元中发现的氨基酸，与神经元的密度和代谢状态有关，NAA降低提示神经元数量的减少[15]。Cho与细胞膜的胆碱化合物相关，是细胞膜合成及细胞分裂的标志物。PD患者大脑MRS的大量研究证实PD患者的纹状体-额叶神经环路细胞代谢水平异常[16]。本研究发现，PD患者经艾地苯醌治疗后额叶NAA/Cr升高，提示额叶神经元胞体凋亡较治疗前减少，这可能是艾地苯醌通过减轻细胞内线粒体功能损伤及继发氧化应激这一途径实现的。CHO/Cr升高往往提示局部神经胶质细胞增生[17]，本研究结果显示研究组经治疗后额叶CHO/Cr升高，推测艾地苯醌可促进PD患者额叶神经元细胞凋亡后的局部修复，可在一定程度上维持局部脑细胞结构的完整性，有利于维持额叶与其他脑区神经环路。

本研究从神经细胞内代谢物定量分析角度观察艾地苯醌对PD患者的治疗作用，发现艾地苯醌治疗后PD患者UPDRS-Ⅲ评分降低，额叶NAA/Cr及CHO/Cr升高，推测艾地苯醌可能通过改善神经元细胞线粒体电子传递链功能抑制氧化应激反应来减少神经元细胞凋亡，同时促进PD患者额叶神经元细胞凋亡后的局部神经胶质修复，从神经元保护及促进局部神经环路完整性方面改善PD患者的临床症状，但尚需要进一步临床试验明确。