1例精神障碍患者的精准药学服务实践

何佩华，娄元菊，徐伏莲

(江门市第三人民医院药学部，广东 江门 529000)

近年来，我国精神障碍患者持续增加，抗精神病药物治疗是主要的治疗手段。然而，在药物疗效或不良反应发生等方面存在较大的个体差异。药物代谢酶的基因多态性是导致酶活性差异及临床药物代谢个体差异的主要原因之一[1-2]。本文介绍1例临床药师利用药物基因检测等技术在精神科开展药学服务的案例，为精准医疗体系下的临床药学服务提供参考。

1 病例资料及治疗过程

患者宋某，女，32岁，体重指数：26.48 kg/m2。患者于2011年因“反复不开心、想死或兴奋、话多伴多疑”曾在我院住院治疗，诊断“双相情感障碍”，服用过“帕罗西汀，氯氮平，利培酮”等药物，好转后出院，因不能坚持服药，病情反复。2016年5月及2017年3月患者出现兴奋、话多，认为自己最聪明，脑子很活跃，持续约1个月左右后自行缓解，而后再次转入不开心、想死的状态。近3个月来病情明显加重，表现为心情差，对任何事物失去兴趣，试图跳楼、割腕等自杀行为。为进一步治疗，2017年7月由家属陪同到我院门诊治疗。精神科检查：存有言语性幻听，引出被害妄想。情感低落，表情愁苦。意志活动病理性减退，有时易激惹，注意力分散，有消极观念，自知力部分存在。既往有“慢性胃炎”病史多年，自行购买“奥美拉唑肠溶片”服用。三大常规、性激素六项、肝肾功能等均无明显异常，血脂分析：三酰甘油(TG) 4.44 mmol/L。诊断：双相情感障碍。

初始方案治疗情况：利培酮片起始1 mg/次，2次/d，3 d后加量至4 mg/d，第2周内加量至6 mg/d；碳酸锂片起始0.25 g/次，2次/d，1周后加量至1.0 g/d。患者服药后情绪较前稳定，言语性幻听和被害妄想已大部分消除，自知力部分恢复，但治疗效果一般，患者仍表现淡漠、孤僻等，间有被洞悉感。患者复诊时诉连续3个月无月经来潮。HCG检查阴性；性激素六项提示：催乳素(PRL)1 127.66 μU/mL。文献报道[3]，精神疾病的药物治疗存在较大个体差异，基因的多态性是重要的影响因素。因此，临床药师建议进行精神科药物基因检测，确定其基因类型后再调整治疗方案，医生表示接受。

药学干预过程：该患者的基因检测结果显示，CYP2C19基因型为中间代谢型，CYP2D6基因型为广泛代谢型；ANKK1基因型为：突变杂合型(AG)，发生高催乳素血症等不良反应的风险较高。DRD2基因型为：突变杂合型(TC)，对利培酮的药物应答率不是最佳，应答率为46%。临床药师分析，该病例中利培酮对消除患者的幻觉、妄想是有一定效果的，但是药物应答率稍差，并且出现高催乳素血症的不良反应，若直接停用利培酮可能会引起病情波动。结合基因检测结果，可考虑保留利培酮治疗，但由于其主要代谢酶CYP2D6基因型为广泛代谢型，提示需调整药物剂量。此外，联用小剂量阿立哌唑可治疗第二代抗精神病药物所致高催乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)。因此，建议治疗方案调整为：将原利培酮的剂量减至2 mg/d，同时联合小剂量阿立哌唑片5 mg/d口服，2周后逐渐增量至10 mg/d。医师采纳临床药师建议。调整方案后，患者病情逐渐好转，幻觉、妄想等精神病性症状已消失，情感反应协调，自知力恢复。治疗8周后复查血清PRL水平为750 μU/mL，并连续3个月定期监测性激素六项结果均处于正常范围内。此外，药师对该患者进行合理用药指导：治疗慢性胃炎时应避免使用受CYP2C19基因影响较大的奥美拉唑[4-5]，或需进行血药浓度监测。建议选用泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等受CYP2C19代谢多态性影响较小的质子泵抑制剂。

2 讨论

DRD2是抗精神病药物的主要作用靶点，国内一项研究表明[6]，DRD2多态性会影响利培酮的疗效，并可能与阴性精神症状的改善有关系。TT基因型药物应答率比TC型和CC型的高。该患者基因检测结果显示DRD2基因型为突变杂合型(TC)，这也从基因检测的水平上解释了患者对利培酮的药物应答率不是最佳，以及用药后临床表现仍淡漠、孤僻的原因。

利培酮主要通过CYP2D6代谢为9-羟利培酮。研究报道[7]，CYP2D6基因型在中国人群中突变频率较高，可使利培酮的代谢异常，从而影响其药代和药效。该患者CYP2D6基因型为广泛代谢型，但ANKK1基因型(药物毒性基因对应的基因型)为突变杂合型(AG)。这是造成患者发生高催乳素血症等不良反应的风险较高的主要原因。一些基因的多态性可能跟药物代谢和药效无关，但却显著影响药物的不良反应发生[3]

HPRL是使用抗精神病药物常见的不良反应，该病例中成功干预了联用阿立哌唑治疗利培酮所致HPRL。国外研究显示服用利培酮导致高催乳素血症的比例在80%以上[8]。抗精神病药物引起HPRL的机制与其对D2与5-HT的作用及多巴胺递质失调有关。若是直接减停引起HPRL的抗精神病药物，会容易引起精神症状复发。多巴胺激动剂(如溴隐亭)虽然降低PRL效果较好，但在精神科应用有局限之处，它可能通过兴奋垂体多巴胺D2受体从而加重原有精神疾病。阿立哌唑作用机制较独特，是一种多巴胺递质的稳定剂。近年来，国内外荟萃分析与研究报道显示[9-11]，阿立哌唑既能拮抗抗精神病药物对D2受体的阻滞作用，又能平衡DA、5-HT的功能，从而维持PRL自身负性短反馈调节机制的完整性，可对抗抗精神病药物所致的HPRL。此外，阿立哌唑与利培酮联合应用，通过改变中枢神经系统受体的占有率，从而弥补相互的缺点。

临床药师还根据基因检测结果针对性地对患者进行用药教育，指导合理选用质子泵抑制剂。CYP2C19参与了质子泵抑制剂(如奥美拉唑)、抗抑郁药(如西酞普兰)、抗真菌药(如伏立康唑)等大多数药物的生物转化过程。CYP2C19酶的活性与遗传多态性相关，若其基因型为中间代谢型或慢代谢型，则药物代谢速率减慢，根据美国临床药物基因组联盟(CPIC)及荷兰药物基因组联盟(DPWG)建议，该类患者应避免使用主要通过CYP2C19代谢的药物，或者需适当降低给药剂量，并缓慢滴定剂量[12-13]。

3 结语

抗精神病药物治疗存在较为明显的个体差异，临床需个体化给药。在精准医疗的新形势下，对临床药学服务也提出了更高的要求。本案例中，临床药师在循证医学的基础上寻找和分析最佳证据，并借助药物基因检测技术，协助医生判断药物不良反应和临床疗效，指导及制订个体化的用药方案，有利于精准选择药物和缩短调药周期。这体现了精准药学服务在精神科诊疗中发挥的重要作用，同时提高了临床药师工作的成效和科学性，有利于为患者提供更优良的药学服务。

目前，基因检测技术在我国精神科临床中还没有广泛应用。本案例是在发生药物不良反应后才进行基因检测，若能在用药前进行检测，则可以更确切地指导使用精神科药物，从而降低药物不良反应发生率，提高患者服药依从性。由于大多数基因检测尚缺乏大规模的临床证据和进一步的验证[14]，因此，基因检测结果不能作为制订或调整用药方案的唯一依据，还应结合传统循证医学的用药经验和其他临床指标等实际情况。