肝硬化从肾论治中西医理论及临床探讨

张广业 张 刚

笔者在中医理论“肝肾同源”和“肝肾母子关系”的基础上，结合现代医学对骨髓干细胞的研究，临床实践中发现补肾法治疗慢性肝病、肝纤维化和肝硬化可获得满意的临床疗效，本文从中西医理论和临床角度进一步论证补肾法治疗肝纤维化的依据。

1 中医研究

1.1 中医理论研究肝肾同源的中医学理论源于《黄帝内经》， 一般认为肝肾同源是指肝肾虽然属于不同的脏器，但其起源相同，生理病理密切相关，本理论经汉唐金元时代医家的丰富的临床实践所验证，其理论体系在明代进一步完善升华。

1.1.1 生理上肝肾为母子关系，功能密切相关《素问·阴阳应象大论》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”，髓生肝，即肾生肝，水生木也，揭示了肝肾两脏之间的母子关系，母子相生,精血同源，肾藏精,肝藏血,肾为肝之母。明代李中梓根据自己的临床经验结合《黄帝内经》理论提出“乙癸同源,肾肝同治”的理论观点，在五行上因肾属水，肝属木，水生木，故肾水为肝木之母，而成为密切的母子关系，同时在天干上肾属壬癸，肝属甲乙，所以就将肝肾这种密切的母子关系称为乙癸同源，亦即肝肾同源。生理上主要表现为精血相互转化的关系，肝藏血，肾藏精，精充可以化血，血足能够养精，肾精充足则肝血化生有源，使肝血充盛，并能制约肝阳不亢；同样肝血足则能滋养肾精，使肾精充足，维持肾中阴阳的协调平衡。正如清代《张氏医通》曰:“气不耗,归精于肾而为精,精不泄,归精于肝而为清血”，肝肾阴液相互资生，肝阴充足，则下藏于肾，肾阴旺盛，则上滋肝木。肝肾通过经脉密切联系。肝肾通过各自所属的经脉相沟通联系，正如张介宾在《类经》所说：“肝肾为子母,其气相通也”，在经脉循行上足厥阴肝经与足少阴肾经均行于体内侧，并上行通过肝、膈、肺、肾等相互直接联系，并且均通过三阴交穴联系。肾主骨生髓，肾生骨，骨生髓，即骨和髓为肾所主，《素问·阴阳应象大论》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”，《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，《素问·脉要精微论》曰：“骨者髓之府”，《素问·解精微论》说：“髓者骨之充也”，说明了肾主骨生髓，髓属于肾之精气所化生。即补骨生髓即是补肾。

1.1.2 病理上相互影响1)通过情志相互影响。肝与肾之阴阳密切相关，相互制约，协调平衡，在病理上也相互影响，可以子盗母气和母病及子。肝气虚可以引起恐惧，恐惧可以伤肾，如《灵枢·本神》曰:“肝藏血,血舍魂,肝气虚则恐,恐惧不解则伤精,精伤则骨酸痿厥”。2)肝肾之阳病理上相互影响。肝肾之阳，同出于命门之火，皆称为相火，二者皆依靠命门之元阳的温养，命门火衰，二者同衰，命门火旺，二者皆健。如形寒怯冷、少腹牵引阴部坠胀冷痛等症状，常为肝阳亏虚、寒滞肝脉，由肝阳虚损、寒邪直中脏腑而发病，其病位在肝，累及于肾，此可补养命门之火，使筋脉得养则愈；再例如肾阳虚弱所出现的形寒肢冷、生殖功能下降，阳痿、水肿等，皆可温补命门之火。3)肝肾之阴病理上相互影响。因肝肾阴液相互资生，故在病理上也相互影响，肝阴虚可因子盗母气导致肾阴不足，肾阴虚可以母病及子不能上滋肝木，致肝阴亦虚，故肝肾阴液的盈亏，往往表现同盛同衰的病理特点。《病机沙篆》曰:“血之源头在乎肾”。肾藏精,精不泄,归精于肝而化清血，肝为血脏,体阴用阳，而厥阴之血必待少阴精足而后能生，若肾不养肝,则肝木萎枯不荣。故肾精肝血一充俱充,一损俱损,盛衰与共。

1.1.3 治疗上肝肾同治 肝病从肾论治肝和肾生理上相互制约、相互依存、相互为用，又同居下焦，为身之根本，病理上相互影响和制约，故在肝肾病的治疗上多相互兼顾，特别是肝脏疾病多从肾脏论治或肝肾同治。唐代孙思邈提出肝肾病的治疗应遵循“热则泻于肝,寒则补于肾”，即肝肾的阳热亢盛有余多属实病，实则泻其子，故泻肝，肝肾的虚寒性疾病多为阴阳气血不足所致，虚则补其母，故补肾。北宋钱乙在《小儿药证直诀》曰：“肝有相火，有泻而无补；肾有真水，有补而无泻。”即肝有实而无虚，肾有虚而无实，补肝从补肾论治，泻肾从泻肝论治，至明代李中梓根据《黄帝内经》理论，并结合自己的临床经验，提出“乙癸同源,肾肝同治”的理论观点。其在《医宗必读》中说：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾。”以上说明肝肾无论从生理方面还是病理方面皆有着密切的联系，故治疗上可以肝病从肾论治。

1.2 中医临床方面的研究正气虚损，肝肾亏虚证是多种慢性肝病后期特别是肝硬化最常见的证候类型，其他证型也多伴有此证，故滋阴养血、补益肝肾是慢性肝病、肝硬化的常用治疗方法。因肾主骨生髓，故补肾可以促进肾生骨髓，髓生肝的目的，目前国内多家报道显示，中药补肾复方和中药单体成分均可诱导骨髓干细胞(BMSC)向肝细胞分化。

1.2.1 补肾中药促进骨髓干细胞转变为肝细胞的动物实验研究近年来的研究进展证实骨髓干细胞可以分化为肝细胞，人体无论是在生理或病理条件下，骨髓干细胞都可以转化为肝细胞。李瀚曼根据上述理论提出了“补肾生髓成肝”的假说，并开展了通过补肾促进肝细胞再生的实验研究，首先通过实验观察大鼠骨髓间质细胞向肝脏细胞转化的能力，结果表明骨髓间质细胞在一定的条件下可转化为肝细胞[1]。为进一步证实“补肾生髓成肝”的理论，李瀚曼[2，3]采用骨髓移植模型实验及体外细胞实验方法，研究具有滋阴补肾、填精益髓的经典古方左归丸含药血清对骨髓间质细胞向肝细胞分化的影响，结果显示补肾药含药血清体外可诱导BMSC表达肝细胞标志物AFP、CK18 和白蛋白，提示该方在体内外均可诱导BMSC向肝细胞样细胞分化，明显提高骨髓间充质细胞向肝细胞的转化率，体内可以诱导移植入肝的小鼠BMSC表达白蛋白，反映了补肾药物可以促进骨髓间充质细胞向肝细胞的转化。刘莹等[4]研究表明济生肾气汤可有效促进移植后的骨髓干细胞向肝脏归巢定植，且安全性良好。一贯煎滋阴养血，补益肝肾，是慢性肝病、肝硬化肝肾阴虚证型的传统首选方剂，各种慢性肝病后期多正气虚损、肝肾阴虚证。平键等[5]研究发现一贯煎可诱导大鼠BMSC向肝细胞样细胞分化，这是一贯煎补肾养肝的微观机理。以上研究从宏观和微观的不同层次揭示“补肾生髓成肝”的科学内涵，但具体的调节机制尚待进一步探讨。

1.2.2 补肾中药治疗肝肾阴虚型肝硬化的临床研究在肝病早期正确辨证论治，及时护养先天肾精、肝阴，对于防治病情进展尤为重要。梁健等[6]认为从肾论治肝病是治疗肝纤维化的重要思路，肝纤维化应重视从肾论治，以维持人体生理上的阴阳动态平衡，达到逆转纤维化目的。林立生等[7]认为《黄帝内经》中提出的“肾生骨髓，髓生肝”理论是“肝肾同源”的理论基础和核心内容，补肾养肝法(滋水涵木)治疗慢性肝病是慢性病毒性肝炎的治本之法，并且运用补肾养肝法(滋水涵木)治疗慢性乙型肝炎疗效显著。

2 现代医学研究

肝损伤是临床上的常见病，严重且持续的肝损伤最终可导致急慢性肝功能衰竭，肝损伤的修复机制一直是肝脏疾病研究的热点问题，肝损伤的修复是个复杂的过程, 近年来大量研究发现骨髓干细胞可能参与肝脏损伤修复，为临床治疗肝病提供新的途径。

2.1 肝脏的干细胞(卵原细胞)来源于骨髓干细胞试验证明，骨髓干细胞(BMSC)是存在于骨髓中的多能干细胞， 包括造血干细胞和间充质干细胞两类，它是一类未经分化的、具有自我更新潜能的细胞群体，在适当条件和刺激下可分化为不同类型的功能细胞，有资料表明骨髓干细胞可能是肝干细胞的来源[8]。人类BMSC可以转移定位于肝脏并分化为成熟的肝实质细胞，而部分肝干细胞来源于骨髓细胞，Theise等[9]的试验对2例接受男性骨髓移植的女性患者、4例接受女性肝脏移植的男性患者，取其肝脏标本，检测肝细胞内CK8、CK18、CK19的表达及X、Y染色体，结果在女性患者肝脏标本中检测到Y染色体阳性信号，在男性患者肝脏标本中也发现了Y染色体阳性的骨髓来源细胞，从而证明来自骨髓的细胞分化成肝细胞并表达肝细胞的表面标志。另有多项研究证明BMSC可迁移、归巢至肝细胞内，定向分化为有功能的肝样细胞和胆管细胞，参与肝脏的损伤修复、细胞更新、功能重建等病理生理过程[10，11]。并且BMSC可通过调解多种细胞信号转导通路，抑制肝星状细胞(HSC)增殖及活化、促使基质金属蛋白酶(MMP)高表达，从而抑制胶原合成、降解细胞外基质、减轻肝纤维化，改善肝功能。此外，BMSC还能分泌白蛋白，使血清中白蛋白水平升高[12]，因此，BMSC移植在治疗肝硬化的临床研究中具有广泛的应用价值。

2.2 骨髓干细胞在肝损伤时的作用一般认为, 在肝组织损伤的修复过程中主要涉及到3种来源的细胞：一是成熟肝细胞，在轻度肝损伤时,肝细胞的缺失由成熟肝细胞的增殖来代替；二是卵圆细胞(肝干细胞)，在中度肝损伤情况下,细胞因子诱导定植于肝内胆道树分支终端的卵圆细胞的激活, 它可以分化为肝细胞和胆管上皮细胞，从而修复损伤的肝脏；三是骨髓干细胞，正常情况下健康成人骨髓内的干细胞对于肝细胞的补充很少, 少量的骨髓干细胞被动员到肝脏中分化为卵圆细胞，成为肝脏的祖细胞，但在重度肝损伤情况下机体调动大量骨髓干细胞定植到肝脏，随后转化为肝卵圆细胞，对肝细胞的再生和肝功能的恢复起到至关重要的作用，被称为肝外源性干细胞[13，14]。肝卵原细胞是肝脏的干细胞，在适当的条件下可以转化为肝脏的其他细胞，在多个独立研究中发现卵圆细胞和其他细胞表达共同的分子标志物, 例如成熟肝细胞标志物包括细胞角蛋白7、19, 卵圆细胞标志物OV-6，胎肝细胞标志物甲胎蛋白(AFP)，造血干细胞标志物Thy-1、Sca-1, c-kit等[15]，实验证明其具有干细胞的特点即具有分化为不同肝实质细胞的潜能，当肝细胞受到损害时, 卵圆细胞将增殖和侵入到邻近的肝实质内, 再进一步分化为肝细胞和胆管细胞，以补充损伤的肝实质细胞，以前的多个研究已经证明, 在急性瞬变的条件下大量的骨髓干细胞被动员到肝脏中，成为肝卵原细胞，继而转化为肝实质细胞，以补充肝细胞的缺失[16～19]。在对四氯化碳介导的肝损伤的动物模型进行人骨髓间充质干细胞(hBMMSCs)移植中, 发现hBMMSCs能通过上述机制有效地促进化学性肝损伤的恢复[20]，另有实验研究[21，22]也证明BMSC用于肝脏损伤的治疗获得良好效果。

2.3 骨髓干细胞移植及粒细胞集落刺激因子在肝硬化及肝衰竭患者治疗中的作用大量临床研究表明[23，24]慢性肝衰竭患者自体BMSC移植治疗能促进肝细胞再生，改善患者肝功能，移植后患者谷丙转氨酶、总胆红素明显好转，凝血酶原活动度逐渐上升，肝脏横截面积显著增大，Child-Pugh评分显著提高，腹水明显减少或消失，乏力、纳差等临床症状改善明显，生存质量提高，住院时间缩短。有研究[25,26]显示了G-CSF可以促进骨髓单个核细胞向急性肝损伤小鼠的肝脏迁移，其机制被认为是: G-CSF可以改变细胞因子的水平, 而肝脏是多种细胞因子的靶器官, 故可能通过细胞因子对肝脏产生直接或间接的影响；同时,G-CSF可以动员骨髓干细胞入血, 故动员的肝系相关的干细胞可能归巢入肝脏, 参与肝再生[27]。另有研究[4]发现对大鼠联合注射G-CSF与BMSCs移植，结果显示较单纯采用BMSCs移植组比较,在移植后4周观察到的DAPI标记的细胞计数明显增多, 也证实了G-CSF有促进干细胞向肝脏定植归巢的能力。

肝纤维化和肝硬化从肾论治既有中医理论和临床的依据，同时又有现代医学的基础研究和临床实践的支持，故中医从肾论治肝肾阴虚型肝硬化可为临床肝病的中西医治疗提供新的思路。