驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

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南方医科大学南方医院神经外科(广东广州 510515)

原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%～50%肺癌患者出现脑部转移[2]，10%～15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移。脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。因此脑转移瘤的治疗一直是临床重点关注的问题。在肺癌患者群体中，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)约占85%[3]。NSCLC也是最常见脑转移瘤的病理类型。研究发现在东亚人群中，肺腺癌患者表皮生长因子受体(epilermal growth factor receptor,EGFR)突变率达50%，高于欧美人群[4]。近年来随着靶向药物研发不断推陈出新，驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移的治疗取得巨大进步，患者生存期显著延长。

1 基因检测在NSCLC脑转移瘤治疗中的重要性

无论是以中枢神经系统转移为首发诊断，还是已确诊NSCLC脑转移的患者均应明确分子病理诊断。目前与靶向治疗有关的基因检测主要为EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因和ROS融合基因，随着二代测序技术的进步，全外显子基因检测已开始在临床应用，不断有新的突变位点被发现，靶向药物研发更新迅速[5]。目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及ALK抑制剂已广泛用于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗，显著延长了患者的生存期，并在脑转移瘤患者中也显示出明显效果，不仅可以预防和推迟脑转移的发生，还可以缓解已经转移的病变。NSCLC的患者均应进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测，是应用靶向药物治疗的前提。

EGFR典型突变为对TKI敏感的外显子19缺失和外显子21 L858R点突变，而外显子18 G719X、20 S768和21 L861Q的非典型突变对TKI治疗也具有敏感性，外显子20的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关[3]。

ALK融合基因突变率低，约占肺腺癌患者的5%，在同一患者中与EGFR无交集。棘皮动物微管相关样蛋白4(EML4)和ALK重排为最常见的基因突变类型[3]。ROS基因融合与ALK相似，ALK靶向药物治疗同样有效。

目前新的非典型突变位点及靶向药物仍在不断发现，肺腺癌靶向治疗逐渐步入精准时代[5]。

然而在许多实体瘤和脑转移瘤中，可观察到来源于原始祖细胞的多向性亚克隆细胞分支进化，分支进化导致显著的基因异质性。从原发肿瘤单一位置的活检可能导致采样偏倚,同时原发肿瘤突变的信息也不能精确反映脑转移瘤的突变情况[6-7]。

在一组86例脑转移瘤和原发肿瘤全外显子测序配对研究中，结果显示转移瘤和原发肿瘤具有共同祖系，但独立进化，53%的脑转移瘤基因突变与原发病灶不一致[7]。另一组针对肺腺癌和脑转移的EGFR及KRAS突变配对比较研究观察到26.5%患者EGFR突变在原发病灶和脑转移位点不一致，39.6%患者KRAS突变不一致[8]。

尽管外周病变可以通过系列活检动态监测肿瘤克隆动力学变化，在脑转移瘤中通过实时监测肿瘤克隆变化并不可行。近年随着脑脊液及血液循环DNA检测开展，脑脊液的液体活检动态监测脑肿瘤的基因突变逐渐得到重视。Pentsova等[9]在脑肿瘤患者脑脊液测序研究中，1例肺腺癌脑转移患者原始肿瘤突变为EGFR外显子21 L858R点突变，在接受厄洛替尼靶向治疗37个月后肺部进展，肺部复发肿瘤检测为EGFR T790M突变，经奥希替尼治疗2月后，原脑部转移进展，脑脊液二代测序检测结果为KRAS G12A 19%，EGFR L858R 65%。因此在脑转移瘤初发及治疗后进展期，脑转移部位与原发病灶部位基因表型均存在异质性，有条件患者可考虑进行脑脊液的基因监测。

脑转移瘤治疗时肿瘤组织基因检测可以更有效地指导临床药物选择，由于脑转移瘤组织标本获取有一定困难，脑脊液的液体活检具有重要价值，脑脊液循环肿瘤DNA(ctDNA)比外周血ctDNA更准确反映肺癌脑转移病灶的分子特征，尤其在脑膜转移的诊断和治疗中有重要价值。

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研究表明，脑转移瘤与原发病灶基因突变具有异质性，而且在靶向药物治疗过程中可出现获得性突变，出现靶向药物耐药，导致肿瘤进展，因此治疗过程中持续性基因突变监测在指导临床治疗方面具有重要意义。

2 靶向药物在NSCLC脑转移瘤治疗中的作用

传统的脑转移瘤治疗主要依赖手术、化疗、全脑放疗和立体定向放射治疗(SRS)，手术治疗主要针对高颅压危及生命或有神经系统症状的单一脑转移瘤患者。由于血脑屏障的原因，化疗药物脑组织渗透性较差，限制了化疗药物对脑转移瘤的治疗效果。近年来随着分子生物学的进展，肺癌基因组突变研究取得显著进展，相应的靶向药物治疗在驱动基因阳性的肺癌和脑转移患者中取得显著效果，晚期NSCLC进入基因型引导下的精准治疗时代。

2.1 EGFR突变NSCLC脑转移的治疗 EGFR靶向药物是表皮生长因子酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitors TKIs)，通过阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移，并促进肿瘤细胞凋亡，已成为EGFR突变NSCLC的一线治疗方式。目前在国内上市的第一代EGFR靶向治疗药物有厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼；第二代有阿法替尼；第三代为奥西替尼。

EGFR-TKI具有小分子量特性，然而由于它们与药物外向转运蛋白亲合作用，导致一代和二代TKI在脑脊液中浓度较低。但是在脑转移瘤患者，由于血脑屏障碍的破坏，可使TKI血脑屏障碍透过率增加。EGFR-TKI对脑转移瘤靶向治疗已显示出明确疗效，可以显著延长无进展生存期。对于EGFR突变的NSCLC无症状脑转移瘤，单纯靶向治疗就可以获益。

3个Ⅱ期临床研究报道采用一代EGFR-TKI(厄洛替尼和吉非替尼)一线治疗伴EGFR突变的肺癌脑转移，客观缓解率为58.3%～87.8%，中位生存时间为15.9～21.9个月[10-12]。

国内学者进行的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，比较了国产埃克替尼和全脑放疗联合化疗对伴EGFR突变的多发脑转移NSCLC患者的疗效，患者纳入标准为首次接受靶向治疗或放疗，至少3个脑转移瘤病灶，主要观察终点是颅内无进展生存期。研究共纳入176例患者，85例服用埃克替尼，另外91例行全脑放疗及同步或序贯化疗4～6周期，全脑放疗组18例中途退出，最终73例纳入分析。研究结果表明，服用埃克替尼患者中位无进展生存期为10.0个月，而全脑放疗组为4.8个月，对于伴有EGFR突变的NSCLC脑转移患者，埃克替尼治疗可显著延长无进展生存期[13]。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI靶向药物，2013年在美国被批准用于EGFR突变进展期NSCLC的一线治疗。但是临床前研究显示，阿法替尼在脑内浓度较低，在临床使用剂量中脑与血浆浓度比<0.36[14]。在Ⅲ期临床试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6亚组分析结果显示，与化疗对比，阿法替尼可显著改善全身客观缓解率，对研究中包含的基线无症状脑转移瘤患者亚组分析(LUX-Lung 3，35例；LUX-Lung 6，46例)，均显示出无进展生存率的改善趋势，但差异无统计学意义(LUX-Lung 3： 11.1vs5.4个月，[HR]=0.54,P=0.1378；LUX-Lung 6：8.2vs4.7月, HR=0.47,P=0.106 0)[15]。阿法替尼中枢神经系统效应有待进一步研究。

一代和二代EGFR-TKI一线靶向治疗面临的主要挑战是获得性耐药的产生。尽管EGFR治疗抵抗有多种原因，50%以上的病例获得性耐药是由于EGFR T790M突变所致。第三代EGFR-TKI靶向药物奥希替尼是不可逆EGFR的抑制剂，对EGFR-TKI敏感型及T790M耐药突变均有显著效果。在临床前研究中，在小鼠脑内与吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼比较，奥希替尼脑内浓度更高，脑/血浆Cmax比值为 3.41，脑内Cmax浓度为2.78 μmol/L，在非人灵长类脑组织中奥希替尼也有较高浓度[14]。

在AURA3Ⅲ期临床研究中，在入组的包括脑转移瘤在内的EGFR突变的NSCLC患者中，与化疗组相比较，奥希替尼疗效显著。在亚组分析中，伴有脑转移的患者中枢神经系统客观缓解率为70%，而化疗组仅为31%。奥希替尼组中位中枢神经系统无进展生存期显著延长，为11.7个月；而培美曲塞组为5.6个月(P=0.004)。

近期发表的FLURA研究对比了奥希替尼和标准吉非替尼和厄洛替尼靶向治疗在EGFR突变的NSCLC中的作用，在所有亚组中，采用奥希替尼治疗的患者无进展生存期显著延长，在中枢神经系统转移亚组，奥希替尼治疗无进展生存期为15.2个月，而一代靶向药物治疗组为9.6个月[16]。

奥希替尼已被NCCN指南推荐为EGFR突变NSCLC一线治疗，以及厄洛替尼、吉非替尼治疗后进展的T790M阳性患者的二线治疗。

2.2 ALK重排的NSCLC的靶向治疗 ALK阳性的NSCLC患者群体较小，大多数为年轻、无吸烟史的的患者，通常对EGFR-TKI抵抗。30%～70%的ALK阳性的NSCLC患者将发生脑部转移[17]。国内上批准上市的ALK阳性靶向治疗药物目前只有两种，一代的克唑替尼，二代的塞瑞替尼已于2018年5月获批在国内上市。

第一代ALK抑制剂-克唑替尼2011年被FDA批准治疗ALK阳性的局部或转移的NSCLC。克唑替尼血脑屏障通透性不高，在脑脊液中浓度较低[18]，但它对颅内转移病灶仍有明显效果。在PROFILE 1014针对ALK阳性NSCLC Ⅲ期临床研究中，克唑替尼治疗与化疗对比，伴有脑转移患者的无进展生存期显著增加，克唑替尼为9.0个月，化疗组为4.0个月[19]。在PROFILE 1005 及 1007临床研究中，克唑替尼对前期未治疗的ALK阳性NSCLC脑转移患者治疗后，中位颅内进展时间为7个月，对前期曾行放射治疗的脑转移瘤患者，中位颅内进展时间更长，为13.2个月[20]。表明克唑替尼对脑转移瘤有明显作用，但同时也存在获得性耐药导致中枢神经系统疾病进展。

二代的ALK TKI塞瑞替尼(Ceritinib)和阿来替尼(Alectinib)具有较好的中枢神经系统通透性，具有比克唑替尼优越的疗效，已被美国FDA批准用于克唑替尼治疗失败的ALK阳性的NSCLC患者。

塞瑞替尼与克唑替尼相比，具有更强的ALK抑制作用，是克唑替尼的20倍。塞瑞替尼一线治疗评估在开放标签的随机对照Ⅲ期临床研究ASCEND-4进行，局部进展患者以及无症状或稳定的脑转移瘤被纳入研究。从2013年8月至2015年5月，376例患者被随机分配到塞瑞替尼组和化疗组。在基线病例中，121例患者伴有脑部转移，塞瑞替尼组无进展生存期为16.6个月，化疗组为8.1个月。在44例可监测的脑转移瘤患者中，塞瑞替尼组客观缓解率为72.7%，化疗组为27.3%[21]。这个结果支持即使无脑部放疗，脑转移瘤患者仍可从靶向治疗中获益。

阿来替尼是高选择性ALK抑制剂，对系统病变及脑转移瘤均显示出显著效果。在ALEX Ⅲ期临床试验中，对阿来替尼和克唑替尼治疗进行随机对照研究，阿来替尼组客观缓解率为82.9%，克唑替尼组为75.5%；而在脑转移瘤亚组，阿来替尼客观缓解率为81%，克唑替尼组为50%；中枢完全缓解获益分别为38%和5%；中枢神经系统中位缓解持续时间阿来替尼组为17.3个月，克唑替尼为5.5个月，表明阿来替尼在脑转移瘤患者治疗中更具优势[22]。2017年11月美国FDA已批准阿来替尼用于ALK阳性的NSCLC的一线治疗。

3 靶向治疗联合全脑放疗及SRS时机及临床意义

随着二代、三代靶向药物不断推出，透过血脑屏障的药物浓度增加，对脑转移瘤颅内缓解率明显提高，驱动基因阳性NSCLC无症状脑转移瘤先期靶向治疗延缓和推迟放疗已形成共识[23-24]。

在BRAIN 三期临床试验中，结果显示一线靶药物埃克替尼在颅内无进展生存优于全脑放疗，中枢缓解率分别为67%和41%，总体生存差异无统计学意义[13]。在另一项EGFR-TKI附加全脑放疗与单独应用EGFR-TKI比较的临床研究结果显示，附加全脑放疗与单独应用EGFR-TKI并无明显生存获益，颅内无进展生存差异也无统计学意义[25]。由于靶向药物应用后患者生存期显著提高，全脑放疗后认知障碍等神经系统并发症明显增加，患者生存质量较差，延迟全脑放疗有重要临床价值。

但脑转移瘤一线靶向药物治疗仍面临部分患者颅内缓解不佳及治疗过程中颅内进展等无法回避的问题。单用靶向药物治疗可推迟或延后全脑放疗的时间，但放射治疗介入的时间和治疗顺序目前仍存在争议。

已有许多研究报道先期颅内放疗可以改善颅内疾病控制率和生存时间，放射治疗可以使血脑屏障通透性增加，有利于提高靶向药物在脑组织浓度；同时靶向药物对放射治疗具有增敏作用，又利于提高放射治疗肿瘤控制率[20]。两者如能恰当地结合，对患者获益可能更大。

在一项多中心回顾性分析研究中，纳入6家中心351例EGFR突变NSCLC脑转移患者，排除事先使用靶向药物、获得性耐药突变、全脑放疗和SRS后不能使用靶向药物及不能随访的患者。患者分为全脑放疗后靶向治疗(n=120)、SRS后靶向治疗(n=100)以及先期EGFR-TKI靶向治疗后在颅内病变进展时再行SRS或全脑放疗(n=131)3组。先期SRS组总生存期最长，为46月；全脑放疗组生存期为36个月；初始TKI组为25个月。多变量分析显示先期放射治疗与生存期改善显著相关[26]。

在Magnuson等[27]先期厄洛替尼与前期放疗加靶向治疗对NSCLC脑转移的影响研究显示，先行EGFR-TKI治疗延期SRS或全脑放疗组总生存期较低。先期SRS生存期最长，达58.4个月，先期TKI组总生存期为19.4个月。颅内病灶无进展生存先期放疗组为37.9个月，厄洛替尼靶向治疗组为10.6个月。

由于靶向治疗后患者生存期延长，超过半年以上很常见，全脑放疗的不良反应表现更为明显，患者出现认知功能障碍，严重影响生活质量。而SRS结合EGFR-TKI治疗对认知功能影响较小[28]。因此驱动基因阳性NSCLC脑转移采用SRS结合靶向治疗，推迟或避免全脑放疗可使患者获益最大化，生存质量显著提高。

在笔者临床治疗中观察到多发脑转移瘤经靶向药物治疗后，转移灶数量明显减少，颅内进展多位于原始转移灶部位，而且大多为寡进展病灶，有利于SRS，从而可以避免全脑放疗。

目前SRS与靶向药物治疗相结合对NSCLC脑转移的治疗优势已逐渐显现，靶向药物一线治疗不应教条地禁锢于无症状脑转移瘤，与放射治疗严格分离，应根据患者病变大小、数量、全身情况综合考虑，选择最有效而且不良反应最低的个体化治疗方案。

对于单发或寡转移灶可采用SRS与TKI治疗同步进行，有利于尽快消除转移病灶，防止局部进展，同时还可以防止颅内远隔部位新发转移。

对于多发脑转移瘤，也可以先行靶向药物治疗，治疗过程中严密观察肿瘤颅内缓解情况，如果局部病灶缓解不明显或寡进展，可局部及时行SRS，如果广泛进展，则需进行全脑放疗。

如果多发脑转移瘤，其中少部分病灶较大，可同步仅针对部分较大病灶行SRS治疗，可迅速控制肿瘤，缓解中枢神经系统症状，同期应用靶向药物治疗，对其余较小病灶也具有良好的控制作用。目前随着SRS技术的进步，多发脑转移治疗时间较过去明显缩短，脑转移瘤SRS治疗已不再局限于1～4个病灶，放射外科的并发症与总治疗体积相关，而与病灶数量无显著相关性[29]。

Yomo等[30]对一组EGFR突变NSCLC患者治疗回顾性分析研究，先行SRS后靶向药物治疗的患者生存期与无基因突变患者相比显著延长，并且颅内远隔部位复发率较低，局部肿瘤控制率较高。靶向治疗对SRS可能具有协同作用，先期行SRS治疗可能对患者生存有益。但目前报道的病例数均较小，并且缺少前瞻性随机对照研究，应进一步完善SRS与靶向药物一线治疗的临床研究。

驱动基因突变时代，NSCLC脑转移治疗模式已发生改变，存在着多种治疗模式的选择。由于分子生物学技术的进步，NSCLC基因新的突变位点不断被发现，新的靶向药物研发及进入临床应用速度加快，显示出良好的血脑屏障通透性及显著临床疗效，已开始用于脑转移瘤一线治疗，为NSCLC患者治疗带来希望的曙光。