研究发现黑色素瘤对BRAF抑制剂产生耐药性的机制

黑色素瘤是最具攻击性的皮肤癌类型之一，其最常见的基因突变之一是BRAF基因的突变。BRAF突变在所有黑色素瘤患者中约占50%，可导致细胞增殖和存活增加。当前有一些药物可靶向BRAF及下游基因MEK，两者在癌症发展中起着至关重要的作用。药物可使患者的预后显著改善，然而许多患者最终会对药物产生耐药性。近日，美国H. Lee Moffitt 癌症中心的研究人员通过细胞及动物实验发现黑色素瘤细胞对靶向BRAF蛋白及其信号通路的常用药物产生耐药性的机制。研究的相关结果于2019年4月15日优先发表在Cancer Research期刊的网络版上。

研究人员用细胞系和小鼠模型进行了系列实验，发现对BRAF抑制剂产生耐药性的黑素瘤细胞具有与应激诱导因子(如缺氧和紫外线照射)处理的细胞相似的反应机制。在缺氧和紫外线照射等条件下，细胞蛋白质组蛋白脱乙酰酶8(HDAC8)的表达增加，并显示出耐药表型。

HDAC是调节细胞内蛋白质的表达水平和活性的酶，癌症患者细胞中HDAC常失调。研究发现HDAC8介导的BRAF抑制剂耐药性可通过受体酪氨酸激酶(RTK)激活介导，引起MAPK信号传导；此外，HDAC8的引入可降低转录调节因子c-Jun的乙酰化，增加c-Jun转录活性并使AP-1基因标记增加，引起参与细胞运动与侵袭的基因的表达增加。推测c-Jun乙酰化位点的突变增加了黑素瘤细胞中c-Jun的转录激活，并传递对BRAF抑制剂的耐药性。

体内异种移植实验表明非选择性和HDAC8特异性抑制剂均可延长黑色素瘤对BRAF抑制剂产生耐药性的时间。