药物性肝损伤致肝衰竭合并嗜血综合征1例

石荣亚 郑欢伟 陈宇萍 石红娇 孟娟

患者，女，36岁，主因间断乏力、发热40余d，胸闷、腹胀1月余于2018年5月6日入院。患者缘于40 d前无明显诱因出现发热、乏力，体温最高38.5℃，可自行降至正常，无咳嗽、盗汗，无恶心、呕吐不适，就诊于中医院考虑“气血不足”，口服“中药”治疗，用药后仍间断发热，乏力明显，食欲差，且双下肢出现水肿，遂于当地院门诊化验示“乙肝标志物阴性，转氨酶、胆红素升高，血小板、血红蛋白降低，胸腔积液，腹水”，患者当时乏力明显，间断发热，体温不详，并胸闷、腹胀，双下肢水肿，于当地医院门诊查乙、丙肝标志物阴性，抗核抗体谱均回报阴性，肝功能异常，凝血功能极差，上腹部核磁示：肝大，肝密度不均匀减低，增强后可见不均匀增强，仍未用药， 1个月前患者乏力、发热加重，并出现胸闷、腹胀，并因突然出现高热、嗜睡，于我院查腹水常规提示为渗出液，腹水培养有头状葡萄球菌生长，肝功能示低蛋白血症，转氨酶、黄疸轻度升高，凝血功能检查示不凝血，乙肝、丙肝、EBV、CMV检查均为阴性，考虑为门静脉高压症并腹水 原发性腹膜炎，予以头孢哌酮舒巴坦抗感染、利尿及对症治疗1 d，到北京上级医院治疗，在“北京协和医院”诊为“肝衰竭”予对症支持治疗，具体诊治不详，并建议其行肝移植，患者家属拒绝行肝移植，回我院继续治疗，患者现无明显恶心、呕吐，仍有腹胀，门诊以“肝衰竭”收入我科。

既往近2年来因产后受凉后出现自觉发热，未测体温，伴有咽痛不适、畏寒，每月1～2次，自认为“感冒、扁桃体炎”，反复应用“癞蛤蟆草”代茶饮，至此次发病后未再应用。无肝炎病史及肝病家族史，无外伤手术史及输血史，无药物过敏史。

查体：T 39.4℃ P 90次/分 R 21次/分 BP 101/67 mmHg 营养中等，神志清，精神差。全身皮肤、巩膜重度黄染，无皮疹，针刺部位可见大片瘀斑，前胸部及腹部可见多个出血点，无肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹饱满，无腹壁静脉曲张，腹软，右腹部压痛阳性，无反跳痛，肝肋下约3 cm可触及，质中，无触痛，脾肋下约2.5 cm可触及，质中，无触痛，叩鼓音，移动性浊音阳性，肝区、双肾区无叩痛，肠鸣音正常，双下肢可见指凹型水肿，扑翼样震颤阴性，踝阵挛阴性。

辅助检查： 我院2018年4月26日肝胆胰脾彩超：肝肋下大，肝回声增粗、致密增强，门静脉左支走形迂曲，肝静脉纤细，血流动力学改变，门静脉增宽，脾大，脾门脾静脉扩张，大量腹水。血管彩超排除布加综合征。肝脏硬度值 ：15.0 kPa，肝脏CAP值 ：230 db/m；入院后化验：血常规：白细胞3.93×109/L,红细胞3.36×1012/L,血红蛋白90.00 g/L，中性粒细胞百分比35.10%，淋巴细胞百分数58.30%，血小板24×109/L，患者全血细胞数减少。血涂片异常淋巴细胞5%。降钙素原 1.1 ng/mL；生化：谷丙转氨酶 73 U/L，谷草转氨酶 133 U/L，总蛋白 53.8 g/L，白蛋白 24.6 g/L，总胆红素 227.3 μmol/L，直接胆红素 155.1 μmol/L，间接胆红素 72.2 μmol/L，胆碱酯酶 320 1 U/L，碱性磷酸酶 170 U/L，尿酸 121 μmol/L，肌酐 154.5 μmol/L，总胆固醇 2.20 mmol/l，甘油三脂 7.06 mmol/L，乳酸脱氢酶 998 U/L，α-羟丁酸脱氢酶 1075 U/L，总胆汁酸 268.0 μmol/L；钠 127.5 mmol/l；腹水常规：腹水有核细胞计数 3500×106/L,李凡他试验 阳性，单个核细胞 45%，多个核细胞 55%，腹水生化：超敏C-反应蛋白 2.7 mg/L，葡萄糖(餐前) 5.45 mmol/L，总蛋白 28.4 g/L，乳酸脱氢酶(胸腹水) 525 U/L，腺苷脱氨酶(胸腹水) 80.3 U/L，氯(胸腹水) 102.19 mmol/L。血凝四项：凝血酶原活动度39%，凝血酶原时间22.6 s。诊为：1.亚急性肝衰竭、病因待定，药物性肝损害？并腹水原发性腹膜炎、低白蛋白血症、低钠、低氯、低钙血症、代谢性碱中毒、双侧胸腔积液。予异甘草酸镁、前列地尔、还原性谷胱甘肽、利尿、亚胺培南西司他丁钠、血浆、白蛋白、能量合剂及肠内营养液等综合保肝抗感染对症支持治疗。并因患者一直存在高热，三系明显降低，请血液科会诊行骨髓穿刺活检，骨髓涂片报：巨核细胞分化不良血小板减少，可见嗜血细胞，拟诊嗜血综合征，予静脉丙种球蛋白 20 g 1/d，因患者在行增强CT时应用地塞米松10 mg后患者出现精神症状，家属拒绝激素治疗，治疗过程中患者出现急性肾损伤及肺部感染。查NK细胞活性3.47%，减低。可溶性白介素2受体>7 500 U/mL。结合患者发热、脾大、高甘油三酯血症、血清铁蛋白升高、血常规示三系均降低，诊断噬血综合征。经北京、石家庄专家联合会诊后加用万古霉素联合抗感染、加用甲羟基松龙60 mg 1/d治疗、继续静脉丙种球蛋白5 g 1/d，患者感染指标降钙素原好转，黄疸升高，凝血酶原活动度升高，但患者一直存在高热，再次劝说患者家属，在知情同意下予甲羟基松龙60 mg 1/d。应用激素2 d后患者出现癫痫持续状态，癫痫为部分发作，表现为左侧肢体抽搐，应用地西泮持续静脉泵入，癫痫约持续7 h后缓解，但患者左侧肢体肌张力及肌力明显下降。患者家属拒绝继续应用激素，故停用。应用激素4 d后患者一般状况好转，凝血酶原活动度升高，黄疸下降，肝、脾脏触诊明显缩小，但患者仍持续高热，转上级医院，给予VP16 治疗100 mg 1次，洛索洛芬片 1片口服1/12 h，治疗3 d患者肺部感染明显加重，考虑为肺部真菌感染，予卡泊芬净和伏立康唑抗真菌治疗，但患者出现呼吸急促、喘憋，血氧饱和度下降，再次转回我院治疗，患者最终因重症肺部感染，临床死亡。

讨论近年来，由于健康意识及临床诊治能力的提高，药物性肝损害发病率逐渐提高，药物性肝损害所致肝衰竭为药物引起的严重肝脏损害，病死率极高。噬血细胞综合征又称嗜血细胞性淋巴组织增生症(HLH)，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。肝衰竭合并嗜血综合征临床比较少见或可能由于临床认识不足易发生漏诊，死亡率更高。

本例患者以门静脉高压伴腹水腹腔感染发病，发病前间断多次应用“癞蛤蟆草”用药史约2年，彩超示门静脉左支走形迂曲，肝静脉纤细，结合其核磁示肝脏存在片状不均匀强化，考虑癞蛤蟆草所致的肝窦阻塞综合征(SOS)可能性大，癞蛤蟆草：药物名：荔枝草。药物成分比较多，从荔枝草全草的乙醇提取物中共分离得到13个化合物，在13个化合物中有6个黄酮类化合物，其中粗毛豚草素、泽兰黄酮、高车前苷和假荆芥属苷含量较高[1]。虽目前无相关荔枝草引起肝损害的报道，但因其所含成分较多较复杂，仍高度怀疑此患者为荔枝草所致药物性肝损害。75%～80%的轻症SOS都能自行缓解，但进展成多器官功能衰竭(muhiorgan failure，MOF)时，病死率超过80%[2]。药物性所致肝衰竭病死率极高，患者存在门脉高压，脾大，三系降低往往会考虑脾功能亢进可能而漏诊嗜血综合征。

嗜血综合征又分原发性及继发性嗜血综合征。继发性嗜血综合征主要见于感染、肿瘤及自身免疫性疾病，以感染相关噬血细胞综合征(IAHS)最为常见[3]。本例患者有明确的原发性腹膜炎存在，血常规三系为进行性下降，考虑其嗜血综合征为继发于重症感染及免疫紊乱有关。肝衰竭晚期患者死亡原因多见于重症感染，且因其嗜血综合征存在，应用激素和VP16治疗后重症感染风险增加。增加治疗难度。故对于发热、三系降低的肝衰竭或肝硬化失代偿期患者不应只考虑感染及脾功能亢进，应想到血液系统疾病可能，尽早进行骨髓穿刺活检排除血液系统疾病尤为重要。早诊断早治疗以期提高治愈率。

另外，该患者在治疗过程中应用激素后出现癫痫，考虑为激素导致癫痫可能性大。虽然，嗜血综合征疾病本身可引起癫痫，糖皮质激素亦为治疗癫痫的药物之一。但该患者曾有应用激素后出现精神症状的临床表现，在再次应用激素后出现癫痫，停用激素后患者嗜血综合征病情未好转，但未再次出现癫痫。曾有临床报道激素引发癫痫的病例。如：“糖皮质激素的药物不良反应临床观察”一文[4]。该患者应用激素后出现癫痫，导致治疗难度的增加。